[发明专利]一种格列喹酮中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成化学技术领域，特别是涉及一种制备格列喹酮中间体的方法。本发明的技术方案是：步骤1.将化合物II和化合物III按一定的摩尔比加入到反应釜中，加入5‑10倍于化合物II质量的亲水性溶剂，密闭，反应温度为150～170℃；步骤2.步骤1反应物料冷却至室温后，逐渐打开气阀，离心反应料液，用反应溶剂洗涤，60℃烘干，得格列喹酮中间体I。本发明提供了一种节能、安全的格列喹酮中间体I制备方法。

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，特别是涉及一种制备格列喹酮中间体的方法。

背景技术

格列喹酮（化学名：3-环己基-1-[4-[2-(3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-双氧基-2-(1H)-异喹啉基)乙基]苯基]磺酰基脲，是勃林格殷格翰公司开发的第二代磺脲类口服降糖药，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。于1975年在德国上市，适用于单纯饮食治疗无效的II型糖尿病，为治疗糖尿病一线药物。

式I化合物，化学名为：4-[2-(3 ,4-二氢-7-甲氧基-1 ,3-二氧代-2(1H )-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺，是合成格列喹酮的重要中间体。

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目前公开的制备式I的方法主要要有：

文献R. A. Hill et al.Bioorg. Med. Chem. 2003,11:2099–2113中公开了将化合物（II）和化合物（III）在高温200℃，且在无溶剂条件下熔融反应20min，冷却后用541倍质量（以化合物II计）的乙酸乙酯进行溶解萃取和洗涤，最后浓缩干燥得产品，收率90%，未报道其纯度。

该方法反应温度过高(T＝200℃)，在实验室中通过高温循环机进行加热，加热条件较苛刻，在工业化生产过程中，该方法对反应釜有较高的要求，在安全、操作等方面存在较大隐患；另外，所用的萃取溶剂量太大，萃取效果低，溶剂浪费大，造成不必要的消耗。

中国专利申请201611244103.8公开了另一种制备方法，将化合物II先与二氯亚砜回流，得到中间体IV，再以三乙胺为碱的条件下与化合物III生成中间体I。

该方法优点是不需要物别高的反应温度，缺点是反应分两步，增加了操作工序，增加了额外的物料二氯亚砜和三乙胺的消耗，此外二氯亚砜会产生大量的氯化氢，三乙胺易挥发且气味不友好，这些都会增加工业化生产废气的处理难度。

发明内容

本发明解决的技术问题：提供一种安全、环保的格列喹酮中间体I的制备方法。

为解决上述技术问题，申请人做了制备格列喹酮中间体I系列实验，发现将化合物II和化合物III，加入适当的水溶性溶剂，并保证体系在150℃以上才能顺利反应。由于大部分常用的水溶性溶剂沸点都在150℃以下，为了达到反应温度要求，需要对体系进行升温密闭处理。

而现有技术为无溶剂反应，存在以下问题：

一是需要在200℃以上才能保证反应的流动性，存在搅拌不均匀，以及反应不充分的问题；二是这么高温度反应物料的后处理是件非常麻烦的事，因温度稍降至中间体I的熔点以下，马上固化，会在反应釜、阀门和管道等接触物表面析出固体，造成堵塞并损失物料，增加后序操作难度；三是这样出来的产品需要进一步用溶剂结晶才能提高到一个比较好的纯度。

增加溶剂后完全可以等冷却至常温，析出的固体可以非常好的分散在溶剂中，这样后处理就非常简单，不用担心物料阻塞和损失的问题，并且溶剂本身能对产品有精制效果，通过过滤基本上能把杂质留到母液中。