[发明专利]一种胰高血糖素样肽-1类似物单体及其二聚体和应用

说明书

本发明公开了一种胰高血糖素样肽‑1类似物单体。所述单体的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，由串联的两分子突变胰高血糖素样肽‑1与人白蛋白结合域ABD融合后获得的融合蛋白，命名为(mGLP‑1)₂‑ABD，由以下通式表示：6His—Linker‑1—mGLP‑1—Linker‑2—mGLP‑1—Linker‑2—ABD—Linker‑2—Cys；还公开了一种由上述单体制备的胰高血糖素样肽‑1类似物二聚体。以及上述胰高血糖素样肽‑1类似物单体及其药学上可接受的盐或上述的胰高血糖素样肽‑1类似物二聚体及其药学上可接受的盐在制备具有预防和治疗非胰岛素依赖性糖尿病及其并发症功效的药物中的应用。

技术领域

本发明属于糖尿病药物技术领域，具体涉及一种胰高血糖素样肽-1类似物单体及其二聚体和应用，尤其涉及一种半衰期延长的长效胰高血糖素样肽-1类似物单体及其二聚体，还涉及上述二聚体的制备方法以及上述单体及其二聚体在糖尿病治疗药物方面的应用。

背景技术

根据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新全球糖尿病概揽(IDF Diabetes Atlas)(第9版)，2019年，全世界约4.63亿成人患糖尿病，粗患病率为9.3％；预计到2030年和2045年，糖尿病患者将分别达到5.784亿和7.002亿，粗患病率分别为10.2％和10.9％。包括未被诊断的潜在糖尿病患者在内，中国糖尿病患者人数约为1.164亿人，且发病率呈现快速上升的趋势，糖尿病已经成为危害人类健康的重要疾病。

胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是继胰岛素后的第二个用于治疗糖尿病的内源性多肽，GLP-1是人小肠L细胞分泌的一种多肽激素，有两种活性形式GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)NH₂，尽管二者在体内的含量不同，但二者具有同样的生理活性。活性GLP-1广泛作用于胰腺、肝、肾、心脏、肌肉、消化系统、神经系统及脂肪组织等多个组织、器官参与人体的多项生理功能。GLP-1作用于胰腺，能糖依赖性的刺激胰岛素的分泌，显著降低餐后血糖，同时不会引起低血糖症；作用于胰腺还能促进胰岛素的转录和合成，促进胰岛β-细胞的增殖，抑制其凋亡，抑制胰高血糖素的分泌；作用于肝脏，促进糖原分解，降低脂肪肝；作用于肾脏，可促进盐分和尿液的排泄；作用肌肉，能增强葡萄糖的摄取和消耗；作用于心脏，能改善心率、血压，降低心血管疾病的发病率；作用神经中枢系统和消化系统能抑制胃肠蠕动，延长胃的排空，增加饱腹感；作用脂肪组织，促进脂肪分解代谢。GLP-1以其独特的功能，在2型糖尿病治疗方面具有不可比拟的优势。

然而，在体内，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)NH₂很快被广泛分布在器官、组织中的DPP-4酶切除N端的两个氨基酸His-Ala，成为无活性的GLP-1(9-37)和GLP-1(9-36)NH₂，由于其分子量仅为3kDa，很容易被肾清除，排出体外，上述两种主要代谢途径使GLP-1的半衰期不足2min，大大限制了其临床应用。