[发明专利](2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种式(I)所示的(2S,3R)‑3‑氨基‑2‑羟基‑4‑苯丁酰氨衍生物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，及其制备方法和用途，本发明通过与阳性对照组及模型组对比的抗淋巴水肿试验显示，本发明的化合物显示出明显的抗水肿活性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物、其制备方法及用途。

背景技术

乌苯美司(Ubenimex)，其药物名称为Bestatin；别名：由必尼美；商品名：百士欣；化学名：N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌的培养液中分离得到的小分子二肽化合物，可抑制多种氨肽酶活性。此外，乌苯美司还能增强宿主免疫功能，抑制肿瘤组织血管生成，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。1987年，乌苯美司作为抗癌药物在日本正式上市，国内市场，乌苯美司作为抗癌化疗、放疗的辅助用药，特别用于延长成人非急性淋巴细胞白血病治疗后的生存期和维持缓解。

淋巴水肿是指机体某些部位淋巴液回流受阻，引起的软组织液在体表反复感染后，皮下纤维结缔组织增生，脂肪硬化。常表现为肢体增粗，皮肤增厚、粗糙，后期可能坚韧如大象皮肤，亦称“象皮肿”。淋巴水肿可以分为原发性(遗传性)、继发性(后天获得)两种。前者由于出生时淋巴管缺失或者异常造成，后者通常由于感染、恶性肿瘤、手术、瘢痕组织形成、创伤、放疗或者其他癌症治疗引起，致使淋巴管阻塞或中断，造成淋巴水肿。

白三烯B4(Leukotriene B4，LTB4)是一种细胞白三烯类介质，由白细胞产生，使白细胞活化并依附在内皮上，允许其穿过组织。在中性粒细胞中，LTB4也是一种强效化学诱导物，诱导形成活性氧类和溶酶体中酶的释放。它通过白三烯A4(LTA4)在酶的作用下水解生成。该介质在淋巴水肿患者体内出现高表达。并且，LTB4的功能是双面的，低浓度LTB4可以促进人体淋巴内皮细胞生长，高浓度LTB4会抑制淋巴管生成，诱导淋巴细胞凋亡。

有研究显示，乌苯美司不仅可用于肿瘤辅助治疗，同时也是水解酶(LTA4H)抑制剂，通过阻断LTA4水解，减少LTB4生成，使其维持低浓度状态，从而诱导淋巴内皮细胞生成，恢复淋巴管结构及代偿功能，减少淋巴液回流，最终逆转淋巴水肿。该研究最新进展已进入临床二期，虽然最近因为有效性原因停止，但是大量的临床前研究为我们指明了方向，同时安全性得到再次验证(Tian wen etc.,Sci.Transl.Med.2013August 28；5(200):200ra117.；Tian wen etc.,Sci.Transl.Med.2017May 10；9(389)；Mitch Leslie,Replumbing the lymphatic systems,Science,2018,Oct 12；362(6411):140-141；NCT02700529)。目前，原发性、继发性淋巴水肿都没有可治疗药物，甚至没有缓解症状的药物，所以，寻找一种安全有效的抗淋巴水肿药物具有重要意义。

发明内容

本发明涉及一类(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及如下式(I)所述的(2S,3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰氨衍生物或异构体，在制备淋巴水肿药物中的用途，尤其是在制备适用于肿瘤及外科手术引起的淋巴水肿药物中的用途。

本发明的一个目的在于提供如式(I)所示的化合物或其光学异构体、非对映异构体、消旋体混合物，以及药学上可接受的盐，其中：

R₁选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，硝基，氰基或氨基；

R₂选自：

n为1-5。