[发明专利]一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法。这种新晶型中，阿西替尼与富马酸的摩尔比为1∶1.5，该晶型的X射线粉末衍射图在2theta值为7.1±0.2°、12.5±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。本发明提供的晶型制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该阿西替尼富马酸盐新晶型在光稳定性和溶出性质方面有显著的改善，有利于提高阿西替尼的安全性和口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种阿西替尼富马酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

阿西替尼(Axitinib)的化学名称为N-甲基-2-[[3-[(1E)-2-(2-吡啶基)乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺，其化学结构式为：

阿西替尼是第二代VEGFR抑制剂，可以选择性抑制血管内皮生长因子VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3受体活性发挥抗癌作用。该药由Pfizer公司研发，商品名为2012年1月27日获得FDA批准用于早期至晚期肾癌的治疗，同年9月获得EMA批准其在欧洲上市。目前，该药物在多个国家被用于治疗晚期肾细胞癌。专利US20060094763公开了阿昔替尼的晶型I、II、III、IV、VI、VII、VIII等多种晶型；专利CN 103626739公开了阿昔替尼的晶型XXV、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶型等多种晶型。现在国内使用的阿昔替尼均为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使其临床应用受到限制。此外，阿西替尼的光稳定性差，且属于BCS II类药物，水溶性很差，限制了它的口服生物利用度。为了突破原研药厂的晶型专利，并改善其光稳定性和溶出性质，有必要对阿昔替尼的各种盐进行研究开发。专利WO2015067224公开了阿昔替尼的苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐和硫酸盐。专利CN106467512公开了阿昔替尼富马酸盐的晶型A，该晶型中阿昔替尼和富马酸的摩尔比为1∶1。我们进行了大量的试验研究，获得了另外一种摩尔比为1∶1.5的阿昔替尼富马酸盐的新晶型，该晶型显著改善了阿西替尼的光稳定性和溶出性质。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种阿西替尼富马酸盐的晶型B；本发明的目的之二在于提供这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种阿西替尼富马酸盐晶型B的应用。

本发明人经过大量的试验研究，尝试将阿昔替尼与富马酸进行共结晶反应，最终成功发现了一种阿昔替尼富马酸盐的新晶型，可以有效改善阿昔替尼的光稳定性和溶出性质，为提高阿昔替尼的安全性和口服生物利用度提供了研究基础。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种阿西替尼富马酸盐的晶型B。

一种阿西替尼富马酸盐的晶型B，该晶型的结构式如式(I)所示：

这种晶型B中，阿昔替尼与富马酸的摩尔比为1∶1.5；这种晶型以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为7.1±0.2°、12.5±0.2°、15.1±0.2°、17.4±0.2°、23.4±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种晶型B的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为8.9±0.2°、14.1±0.2°、19.7±0.2°、22.5±0.2°、25.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

优选的，这种晶型B为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为α＝102.6°±0.2°，β＝105.6°±0.2°，γ＝93.7°±0.2°；在一些优选的具体实施方式中，这种晶型的晶胞参数为α＝102.579(3)°，β＝105.605(3)°，γ＝93.678(3)°。

本发明提供了这种阿西替尼富马酸盐晶型B的制备方法。