[发明专利]一种瑞戈非尼与马来酸的共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞戈非尼与马来酸共晶及其制备方法。该共晶中瑞戈非尼与马来酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为5.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.4±0.2°、21.3±0.2°、25.6±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶较瑞戈非尼一水合物具有较高的表观溶解度，有利于提高瑞戈非尼的口服吸收效率。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种瑞戈非尼与马来酸的共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同 一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得 适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定 性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化 性质的有效手段。

瑞戈非尼(Regorafenib)的化学名4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基] 苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其化学结构式为：

瑞戈非尼是2012年9月美国FDA批准的抗癌新药，用于治疗转移性结肠直肠癌，2013年 2月其新适应症(晚期胃肠道间质瘤)通过FDA优先评审程序获批。瑞戈非尼是一种新型的 多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由拜耳(Bayer)公司开发，商品名为Stivarga， 上市形式为瑞戈非尼的一水合物。专利CN101547903B公开了瑞戈非尼一水合物及其制备方 法。但是瑞戈非尼一水合物的水溶性较差，限制了其在制剂上的应用。此外，国内上市的进 口瑞戈非尼价格昂贵，很多患者难以承受，使其临床应用进一步受到限制。因此，寻找和开 发一种瑞戈非尼新的结晶形式，以改善其水溶性，降低制剂工艺门槛，实现国产化替代进口， 显得十分必要。本发明人通过大量的共晶筛选，得到了一种瑞戈非尼与马来酸的共晶，可以 有效改善瑞戈非尼的溶解性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种瑞戈非尼与马来酸共晶；本发明的目的之二在于提供这 种瑞戈非尼与马来酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种瑞戈非尼与马来酸共 晶的应用。

本发明人经过大量的试验研究，尝试将瑞戈非尼与丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、 庚二酸、辛二酸、富马酸、马来酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了瑞戈非尼与丙二酸、 戊二酸、庚二酸、辛二酸、马来酸的共晶，可以有效提高瑞戈非尼的溶解度，为改善瑞戈非 尼的口服吸收提供了物质基础。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种瑞戈非尼与马来酸共晶。

一种瑞戈非尼与马来酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：

这种共晶中，瑞戈非尼与马来酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线 粉末衍射图谱在衍射角度2theta为5.9±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、12.4±0.2°、21.3±0.2°、 25.6±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种瑞戈非尼与马来酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射 角度2theta为15.0±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、19.6±0.2°、22.2±0.2°、 23.2±0.2°、25.1±0.2°、28.3±0.2°、29.8±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

本发明提供了这种瑞戈非尼与马来酸共晶的制备方法。

一种瑞戈非尼与马来酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将瑞戈非尼与马来酸按照摩尔 比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到共晶。