[发明专利]基于能量的原子结构与电子密度图多目标优化拟合预测方法

说明书

一种基于能量的原子结构与电子密度图多目标优化拟合预测方法，根据蛋白质三维结构和电子密度图，通过组建预测结构和电子密度图的基准数据集，生成初始模型；然后利用电子密度图的信息将预测的原子结构初步的移动到密度图的中心，生成N个初始模型；再通过多目标粒子群优化算法选取帕雷托集合并利用Knee算法从中选取最优模型，通过计算得到原子结构和电子密度图之间的拟合结果。本发明能够解决仅通过最小化单个能量函数而导致的潜在偏差问题。

技术领域

本发明涉及的是一种生物信息领域的技术，具体是一种基于全局和局部能量的原子结构与电子密度图多目标优化拟合预测方法。

背景技术

高分辨率的蛋白质结构对于解蛋白质的功能和相关疾病的机制非常重要。X射线晶体学，核磁共振(NMR)和低温电子显微镜(Cryo-EM)等几种方法已用于获得大分子结构。近年来，由于低温电磁成像技术革命性发展，导致大量的低温电磁密度图出现，但是这些密度图通常具有相对较低的分辨率(例如)。尽管大多数电镜衍生的密度图分辨率不够高，但它们通常可以提供分子拓扑结构的描述，因此可以应用于原子结构的优化。这种基于密度图约束的优化的方法已经成为蛋白质结构预测领域的流行方向。优化建模过程通常包括三个步骤，即：(1)原子结构预测；(2)拟合原子结构到电子密度图中；(3)根据电子密度图来优化原子结构。拟合原子结构到电子密度图是优化原子结构的基础，其对于随后的优化过程有减小搜索空间的作用。尤其对于低等或中等分辨率密度图，搜索空间是一项较难的课题。为获得高分辨率的蛋白质结构，需要先进的计算技术来弥补来自电子密度图的缺失信息的空白。

目前，已有几种计算方法已经成功地应用于密度图和电镜的拟合。如EMFIT，Situs，3SOM， MultiFit，ADP_EM，Attract-EM，EMatch，Powerfit和UCSF Chimera，其已经发展到可以利用这些软件来诠释与结构相关的分子功能。这些程序通常执行一个自动的搜索来寻找可能的旋转和平移，以最大化互相关函数，从而找出最优的拟合位置。ADP_EM是一种多分辨率对接方法，通过快速旋转匹配方法在旋转空间中执行搜索以最大化相关性。Colres of Situs是一种基于轮廓的匹配方法，其结合快速傅里叶变换来加速空间的搜索，以快速的找到相对于密度图的原子结构的位置。EMatch使用模板匹配过程来识别电子密度图中的二级结构元素以实现结构的对齐。尽管取得部分的成功，但是有几个问题也限制现有拟合算法的功效。首先，如何评估拟合质量是一个重要目标，它将指导搜索方向。大多数现有算法都使用单个全局目标(例如，相关系数(CC)) 作为优化标准。预测结构与电子密度图之间的拟合可能非常复杂，并且由于以下复杂因素而导致不同的拟合位置：预测结构的质量，密度图的分辨率，密度图的SNR(信噪比)，预测结构与密度图之间的错位等。单一的全局目标函数通常无法获得具有此类复杂因素的拟合效果和鲁棒性。其次，由于在拟合过程中搜索空间无限制，使现有的拟合工具执行的详尽搜索是一个耗时的过程。因此，更具启发性的搜索算法将有助于平衡性能和鲁棒性。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种基于能量的原子结构与电子密度图多目标优化拟合预测方法，能够解决仅通过最小化单个能量函数而导致的潜在偏差问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种基于能量优化的原子结构与电子密度图多目标优化拟合预测方法，根据蛋白质三维结构(PDB)和电子密度图，通过组建预测结构和电子密度图的基准数据集，生成初始模型；然后利用电子密度图的信息将预测的原子结构初步的移动到密度图的中心，生成N个初始模型；再通过多目标粒子群优化算法选取帕雷托集合并利用Knee算法从中选取最优模型，通过计算得到原子结构和电子密度图之间的拟合结果。