[发明专利]一种免疫调节剂

说明书

本发明提供了一种免疫调节剂，属于医药化学领域。该免疫调节剂是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。本发明化合物表现出良好的IL‑17A抑制活性，可用于制备IL‑17A抑制剂，用于与IL‑17A活性异常疾病的治疗，为临床治疗与IL‑17A活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。

背景技术

IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促进嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及促进基质金属蛋白酶表达来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis ResearchTherapy,2004,6:240-247)。

靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体，治疗自身免疫性脑脊髓炎，降低疾病发病率和严重性(KomiyamaY et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。

尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种免疫调节剂。

本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

其中，

R₁选自氢、-C_1～10烷基、-C_0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C_0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C_0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C_0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR₁₁R₁₂、-OR₁₁；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R₁₃取代；