[发明专利]用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物

说明书

本发明提供了一种取代的二苯氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其用途，所述的化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、N‑氧化物和各种非对映体。本发明化合物可用于治疗可用JAK2激酶抑制剂治疗的疾病。

本申请是申请日为2018年09月30日、申请号为201811161081.8、发明名称为“用于抑制激酶活性的二苯氨基嘧啶类化合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的二苯氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的N-(叔丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺，这些氘取代的化合物显示JAK2蛋白酪氨酸激酶抑制，且可用于治疗JAK2激酶介导疾病的用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。

背景技术

JAK家族细胞蛋白酪氨酸酶包括JAK 1～JAK 3和TYK 2四个激酶亚型，这四个家族成员具有高度同源性。它们从羧基末端(C端)到氨基末端(N端)有着七个同源域(JAKhomology domain,JH)，通常又被划分成为四个功能结构域。其中JH1是活性激酶催化结构域，而JH 2结构区是JAK家族特有的区域，被称为假激酶结构域或伪激酶域，虽然它无催化功能，但能通过协作发挥不可或缺的关键调节作用，JH 3和JH 4组成的SH 2结构域主要是在激酶结构上起着稳定JAK的作用，而JH 5～JH 7部分(FERM结构域)则与细胞因子受体的细胞内结构直接相互作用，也与JH1结构域有着相互作用。

其中，JAK 2在JAK家族中有着独特的细胞因子谱，它除了可以被g链(gc)家族细胞因子激活外，也可以被许多其它细胞因子(如bc家族细胞因子，促红细胞生成素和血小板生成素等血液相关细胞因子)激活，它的活性对于造血这一过程是必不可少的。因此，JAK2可以影响有促红细胞生成素(EPO)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等调节的一些基本功能，与真性红细胞增多症(PV)、贫血、原发性血小板增多(ET)等血液疾病息息相关。若其严重损伤则对生物体有着致死性的威胁。

已经证实JAK途径可在细胞存活和增殖中得到补充。例如，就为导致慢性髓性白血病(CML)的费城染色体阳性的细胞而言，存在JAK 2途径在组成型活化中得到补充的证据。因此，使用JAK2抑制剂可以应用于CML，其中已经证实费城染色体产生杂种Bcr-Abl，由此保持细胞的组成型活性。

更显著地在于就基于BCR-ABL特异性抑制剂产生的抗性突变而言，如就T315I看门基因突变或任何其它突变而言，可能使用基于JAK 2途径的BCR-ABL突变体(如就BCR-ABL(T315I)突变而言)的JAK 2抑制剂。因此，JAK 2抑制剂可以用于治疗具有对已知疗法产生抗性的患者，其中直接靶向BCR-ABL，并且目前已经将抗药性证实为现存疗法失败的患者中的所有抗性中占主导的(50％-90％)。

因此，由于可利用治疗上述JAK 2信号传导途径失调或得到直接或简介补充的疾病的疗法不足，所以对研发用作激酶，特别是JAK 2激酶的抑制剂的化合物存在需求。

Fedratinib(SAR-302503,TG-101348)由TargeGene公司研发的，在2010年被赛诺菲(Sanofi)收购，并将Fedratinib推进到了晚期临床阶段，后来该药被一家创业公司Impact生物医药公司接手继续开发，目前该公司已被新基(Celgene)收购。Fedratinib是一款高度选择性的JAK 2蛋白激酶口服抑制剂，化学名为(N-(叔丁基)-3-((5-甲基-2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺。Fedratinib的临床适应症为骨髓纤维化(MF)和真性红细胞增多症(PV)，临床早期表现出非常优异的临床收益，但是2013年，Fedratinib被发现出严重的神经系统副作用。