[发明专利]一种葡萄糖酸修饰的两性霉素B衍生物及其用途

权利要求书

1.一种式I所示化合物，其具有如下结构：

或其药学上可接受的盐；

其中：n选自2-6的整数；

R选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基。

2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：n选自3-5的整数，优选地，n＝4；

R选自H、C₁-C₄烷基，更优选地，R为H。

3.根据权利要求1所述的式I化合物，其结构如下：

4.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：，其中n和R具有如权利要求1所述定义。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)在N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)和N,N-二异丙基乙胺存在下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将D-葡萄糖酸与二胺衍生物反应，待反应完成后，经后处理得到化合物1；

2)将两性霉素B和Fmoc-Osu加入到反应溶剂中，以无水DMF(60mL)和无水甲醇为混合溶剂，搅拌溶解后，滴加吡啶，室温避光反应，反应完成后，经后处理得到化合物2；

3)将化合物2、TDBTU，加入到反应瓶中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，搅拌溶解，滴加N,N-二异丙基乙胺；待活化完成后，称取化合物1加入至反应瓶中，并补加N,N-二异丙基乙胺，避光、室温反应，待反应完成后，将溶液滴加至乙醚中，析出固体，离心法收集固体，乙醚洗涤固体、干燥；

取前述制备好的固体，加入到反应瓶中，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，搅拌溶解，加入哌啶，待反应完成后，将反应液滴加至冷的乙醚溶液中，析出固体产物，经柱层析纯化，得到目标产物式I化合物。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：

步骤1)中D-葡萄糖酸、TDBTU与二胺衍生物的摩尔比为：1:(1-2):(1-2)，优选为1:1-1.2:1-1.2；；

步骤2)中两性霉素B与Fmoc-Osu的摩尔比为：1:(2-3)，优选为1:2-2.5，最优选为1:2.25；

步骤3)中化合物2与化合物1的摩尔比为：1:(1-3)，优选为1:2。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

8.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备用于控制或治疗真菌感染的药物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，所述真菌感染由来自于酵母菌、丝状真菌或念珠菌属的菌株的病原真菌引起的。

10.如权利要求8所述的用途，所述真菌感染由来自于白色念珠菌、热带念珠菌或克鲁斯念珠菌菌株的病原真菌引起的。