[发明专利]一种长效的PSD-95抑制剂

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种长效的PSD‑95抑制剂。本发明所述长效PSD‑95抑制剂，用于制备治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物在制备缺血性脑损伤后的神经保护药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种长效的PSD-95抑制剂及其用途。

背景技术

急性缺血性脑卒中是全世界致死率、致残率最高的疾病之一，目前临床上缺乏有效的治疗方法。脑缺血可引起从能量剥夺到细胞死亡的级联反应，早期事件主要包括兴奋性毒性和氧化应激，晚期事件则以炎症反应和细胞凋亡为主。目前，大量的基础和临床研究致力于干预脑卒中病理相关的信号分子，以开拓有效的神经保护治疗。兴奋性毒性作为脑卒中病理的起始环节，是卒中治疗的首要靶点。

脑缺血后,兴奋性谷氨酸过度释放并可持续作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体，从而启动一系列下游有害信号通路，例如细胞内Ca2+超载、自由基的产生等,最终导致神经细胞死亡。最新研究显示，突触后致密区(postsynaptic density,PSD)的PSD-95蛋白可使NMDA受体与细胞内的多种毒性信号分子桥联，抑制PSD-95使NMDA受体与PSD-95蛋白解离,既可减轻兴奋性毒性，又不影响NMDA受体活性和突触功能。

Nerinetide(NA-1)是一种PSD-95抑制剂，可干扰突触后密度蛋白95(PSD-95)，通过终止细胞内NO自由基的产生来实现，在临床前缺血性脑卒中模型中可减少脑缺血再灌注的梗死面积，并改善其功能预后。

由于Nerinetide在体内半衰期短，患者每天需要大剂量用药，患者顺应性差，临床费用高。本发明的目的就是为患者提供长效的PSD-95抑制剂，减少给药频率，降低患者费用。

发明内容

本发明提供了一种长效的PSD-95抑制剂及其用途。

为实现上述目的，本发明首先提供了一种结构I所示的化合物，该化合物所成的可药用的盐、溶剂化物、螯合物或非共价复合物，基于该化合物基础上的药物前体，或上述形式的任意混合物。

Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-

Lys-Leu-Ser-Ser-Ile-Glu-Ser-Asp-Val-AA1(R)-AA2

结构I

结构I中的AA1为Lys,或为Dap，或为Orn，或为Dab，或为Dah；

结构I中的AA2为NH₂，或为OH；

结构I中的R为丁二酸胆固醇单酯，或为2-胆固醇乙酸，或为2-胆固醇丙酸，或为3-胆固醇丙酸，或为HO₂C(CH₂)_n1CO-(γGlu)_n2-(PEG_n3(CH2)_n4CO)_n5-。

其中：n1为10至20的整数；

n2为1至5的整数；

n3为1至30的整数；

n4为1至5的整数；

n5为1至5的整数；

本发明还提供了包括根据本发明化合物的药物组合物，以及提供了本发明化合物的药物组合物用于制备治疗疾病的药物用途。

作为优选，所述药物组合物在制备缺血性脑损伤后的神经保护药物中的用途。

本发明所涉及到的更多内容在以下有详细描述，或者有些也可以在本发明的实施例中体会。