[发明专利]左旋一叶萩碱及其可药用盐在制备抗抑郁症药物中的应用

说明书

本发明公开了左旋一叶萩碱及其可药用盐在制备抗抑郁症药物中的应用。本发明专利所述的抗抑郁药物为单一成分的左旋一叶萩碱及其可药用盐或含有左旋一叶萩碱及其可药用盐的药物组合物；上述药物或药物组合物所采用的剂型为片剂、胶囊剂、溶液剂、颗粒剂、散剂、丸剂、喷雾剂、悬浮液、注射剂或滴注液。该类药物或药物组合物及其可药用盐可应用于急性抑郁和慢性抑郁症的治疗，具有疗效显著、起效快、毒副作用小的特点。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及左旋一叶萩碱及其可药用盐在制备抗抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症是以情绪低落为主要特征的一种常见精神疾病，常伴有自杀倾向（FerrariA J, et al. PLoS Medicine, 2013, 10(11): e1001547）。据世界卫生组织公布的资料显示，全球约有3.5亿人患有抑郁症，且每年约100万抑郁症患者自杀，在中国约有6100多万抑郁症患者。随着社会发展、生活节奏的加快，预计患病人数还会不断增加，给社会带来沉重的经济负担（Phillips MR, et al, Lancet, 2009, 373(9680): 2041-2053）。目前临床上使用的一线抗抑郁药物主要是选择性5-羟色氨的再摄取抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等药物，其基本原理是基于早期研究认为抑郁症患者脑内的5-羟色氨水平较低。然而，这些药物具有两个明显的局限性：1）药效产生慢，一般在患者服用5–7周后才开始产生效果；2）响应低，只有约三分之一的患者对药物有反应。更值得注意的是，在一些案例中，药物发挥了抗抑郁治疗效果但并没有检测到5-羟色胺的升高。这些证据说明，5-羟色胺的水平可能不与抑郁水平具有直接联系，亦不是抗抑郁药物的最有效靶点。

研究表明，抑郁症患者的脑部多个区域发生病变，其中变化最稳定的是海马和前额皮层部位的神经元丢失、萎缩、树突蛋白表达下降、树突棘和突触数量减少（Krishnan Vand Nestler EJ, Nature, 2008, 455(7215): 894; Kang HJ, et al, Nature Medicine, 2012, 18(9): 1413-1417）。在抑郁症的动物模型中，也出现与患者相一致的脑部病理特征，如海马神经元的分支减少、长度变短、树突棘减少、突触萎缩等（Duman RS, etal, Nature Medicine, 2016, 22(3): 238）。mTOR分子信号通路作为神经元中的重要调控通路，可通过调整自噬、转录、翻译等过程，改善神经突触蛋白的表达从而促进突触功能，而且多种传统抗抑郁药也具有一定激活mTOR的作用；因此，mTOR可能成为抗抑郁药的一个重要靶点（Ignácio ZM, et al, Br J Clin Pharmacol, 2016, 82(5):1280-1290）。近年来发现的第一种不同于5-羟色氨的再摄取抑制剂的抗抑郁药——氯胺酮，具有见效快、响应高的优势。氯胺酮可通过抑制NMDA受体功能和激活mTOR通路等途径调整神经网络及神经元突触的功能，但氯胺酮过量可使病人产生致幻性和成瘾性，临床使用受限制。因此，亟需开发出高效低毒的新型抗抑郁药物。

一叶萩碱 (securinine) 属吲哚里西啶类生物碱，天然的一叶萩碱包括左旋一叶萩碱和右旋一叶萩碱。已发现左旋一叶萩碱具有拮抗神经递质受体GABA_A受体从而兴奋中枢神经的作用(Beutler JA, et al, Brain Res, 1985, 3310(1):135-140)，在临床上已使用硝酸左旋一叶萩碱注射剂，用于治疗面部神经麻痹、神经衰弱、嗜睡症和小儿麻痹后遗症等疾病。然而，左旋一叶萩碱在抑郁症中的应用尚未见报道。发明人发现，左旋一叶萩碱可提高抑郁小鼠脑部的mTOR通路水平及突触蛋白水平，对于急性抑郁和慢性抑郁的小鼠均有显著疗效，有望开发为治疗抑郁症的新型药物。

发明内容