[发明专利]坎地沙坦酯氢氯噻嗪共无定形物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪共无定形物，由坎地沙坦酯与氢氯噻嗪结合形成，根据粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱可知，该共无定形物是一种完全不同于各单体及其物理混合物的新的固体形态。本发明将坎地沙坦酯与氢氯噻嗪制备成共无定形物，能显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望成为坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方片剂新的原料药固体形式，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种坎地沙坦酯与氢氯噻嗪结合形成的坎地沙坦酯氢氯噻嗪共无定形物及其制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)，化学名称为2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯，分子式为C₃₃H₃₄N₆O₆，化学结构如式Ⅰ所示。坎地沙坦酯作为选择性血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)主要产品之一，通过特异性阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，发挥降血压、利尿利钠的功效。坎地沙坦酯属于BCS II类药物，难溶于水，口服生物利用度较低，单方制剂易造成血管性水肿、高血钾等不良反应。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名称为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，分子式为C₇H₈ClN₃O₄S₂，化学结构如式Ⅱ所示。氢氯噻嗪是噻嗪类中效利尿药，通过抑制远端小管对氯化钠的重吸收，钠离子排出量增加进而导致排尿量增加，血容量负荷降低达到降低血压的作用。氢氯噻嗪属于BCS IV类药物，微溶于水，单方制剂长期给药易产生低钾血症、高尿酸血症等不良反应。

由于高血压疾病的治疗是长期的，单一的降压药目前无法满足临床治疗要求，联合用药已成为普遍适用的初始治疗策略。依据欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会(ESH/ESC)高血压研究指南，治疗高血压药物推荐联用方案包括“噻嗪类利尿剂联合血管紧张素受体阻滞剂”、“噻嗪类利尿剂联合钙离子通道阻滞剂”等。日本武田和阿斯利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方片剂，商品名为Atacand HCT，属于“噻嗪类利尿剂联合血管紧张素受体阻滞剂”的联用方案。坎地沙坦酯与氢氯噻嗪联用，可增强药效，并有效逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用，该产品已于2000年通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。

应用晶体工程学技术(如共晶、共无定形等)可改善难溶性药物的溶出度问题，如诺华公司将两种BCS II类药物缬沙坦和沙库比曲制成共晶，显著提高了两种药物的溶解溶出度，同时产生了良好的协同药理作用，其产品沙库比曲缬沙坦钠片(商品名Entresto)于2015年被FDA批准上市。本发明的研究发现，将坎地沙坦酯和氢氯噻嗪制成共无定形物后，与坎地沙坦酯本身相比，可显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望解决其溶出差导致的低生物利用度问题，成为该复方制剂新的原料药固体形式。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种坎地沙坦酯氢氯噻嗪共无定形物及其制备方法，该共无定形物能显著提高坎地沙坦酯的溶解度与溶出速率，有望成为坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方片剂新的原料药固体形式，具有良好的应用开发前景。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：