[发明专利]一种固相合成阿巴帕肽的方法

权利要求书

1.一种结构如式Ⅰ所示的固相合成树脂在制备阿巴帕肽中的应用，其特征在于，所述树脂结构如下：

Rink Amide Linker-AA_n-AM树脂

I

其中，AA为Lys或Arg；

n为2～6，

该树脂的侧链保护基团选自：Boc、Pbf。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式Ⅰ所示的固相合成树脂为

Rink Amide Linker-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM，

或者，

Rink Amide Linker-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-AM。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的固相合成树脂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将Fmoc-AAn-OH和AM树脂缩合，得到Fmoc-AAn-AM树脂；

(2)Fmoc-AAn-AM树脂和去保护剂混合、洗涤得到AAn-AM树脂；

(3)将Rink Amide Linker和AAn-AM树脂缩合，得到式Ⅰ所示的固相合成树脂；

其中，AA为Lys(Boc)或Arg(Pbf)；n为2～6。

4.一种阿巴帕肽的固相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

以权利要求1或2中所述的任意一个固相合成树脂为起始树脂，按照固相合成的方法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸和脱除Fmoc反应，获得保护型34肽树脂，经裂解后获得阿巴帕肽。

5.根据权利要求4所述的固相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)Rink Amide Linker-AAn-AM树脂进行脱Fmoc反应；

(2)氨基酸缩合反应：Fmoc-Ala-OH在偶联试剂存在下进行缩合反应，洗涤后得到Fmoc-Ala-Rink Amide Linker-AAn-AM树脂；

(3)脱Fmoc反应：按照规定的去保护时间进行脱Fmoc反应，洗涤后得到NH2-Ala-RinkAmide Linker-AAn-AM；

(4)交替重复步骤(2)氨基酸缩合反应和步骤(3)脱Fmoc反应，采用固相合成法将具有侧链保护基团的氨基酸从肽链碳端到氮端依次偶联，直至所有保护型氨基酸偶联完全，即可得到如式III所示阿巴帕肽肽树脂，

NH2-Ala-Val–Ser(tBu)-Glu(OtBu)-His(Trt)-Gln(Trt)–Leu-Leu-His(Trt)-Asp(OtBu)-Lys(Boc)-Gly-Lys(Boc)-Ser(tBu)-Ile-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Leu-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Glu(OtBu)-Leu-Leu-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-Leu-Leu-Aib-Lys(Boc)-Leu-His(Trt)-Thr(tBu)-Ala-Rink Amide Linker-AA_n-AM树脂

III

(5)裂解反应：将阿巴帕肽肽树脂加入到裂解试剂中，室温搅拌反应，过滤，将滤液加入到甲基醚中沉降析出粗品固体，离心，洗涤干燥后得到阿巴帕肽粗肽。