[发明专利]一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法

说明书

本发明涉及一种合成On‑DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，该方法以On‑DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应得到On‑DNA二氢噻唑化合物，On‑DNA二氢噻唑化合物可进一步通过氧化可以得到On‑DNA噻唑化合物。该方法无需催化剂，不引入金属类试剂，操作简单，环境友好，适合使用多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。

技术领域

本发明属于编码化合物库技术领域，具体涉及一种由On-DNA氰基化合物与半胱氨酸及其衍生物反应得到On-DNA二氢噻唑化合物，以及再进一步氧化得到On-DNA噻唑化合物的方法。

背景技术

在药物研发，尤其是新药研发中，针对生物靶标的高通量筛选是快速获得先导化合物的主要手段之一。然而，基于单个分子的传统高通量筛选所需时间长、设备投入巨大、库化合物数量有限(数百万)，且化合物库的建成需要数十年的积累，限制了先导化合物的发现效率与可能性。近年来出现的DNA编码化合物库技术(WO2005058479、WO2018166532、CN103882532)，结合了组合化学和分子生物学技术，在分子水平上将每个化合物加上一个DNA标签，并能在极短的时间内合成高达亿级的化合物库，成为下一代化合物库筛选技术的趋势，并开始在制药行业广泛应用，产生了诸多积极的效果(Accounts of ChemicalResearch,2014,47,1247-1255)。

DNA编码化合物库通过组合化学快速产生巨型化合物库，并且能高通量地筛选出先导化合物，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。构建DNA编码化合物库的挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA需要在一定的条件下(溶剂、pH、温度、离子浓度)才能维持稳定，同时应用于DNA编码化合物库构建的On-DNA反应还需要有较高的产率。因此DNA上进行的化学反应(简称On-DNA反应)的试剂种类、反应种类、反应条件直接影响到DNA编码化合物库的丰富度和可选择性。从而开发能够与DNA兼容的化学反应也成为目前DNA编码化合物库技术的长期探索和研究方向，也直接影响了DNA编码化合物库的应用及商业价值。

二氢噻唑/噻唑类化合物是一类重要的药物骨架化合物，将二氢噻唑/噻唑骨架引入到DNA编码化合物库中能进一步扩展化合物库的多样性，有利于提高筛选到有效化合物的概率。目前已有报道的在DNA编码化合物库中构建噻唑骨架的方法是以On-DNA硫脲化合物为原料进行，适用的底物范围限制较大，且仅能合成胺基取代的On-DNA噻唑化合物。因此需要开发一种新的能广泛应用的On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物合成方法，并适用于构建DNA编码化合物库的大批量多孔板操作。

发明内容

为了解决上述问题，我们开发了一种原料稳定存储、反应条件温和，底物普适性好，对DNA损伤小，适合于使用多孔板进行批量操作的DNA编码化合物库的合成方法，可以快速将On-DNA氰基化合物库通过一步反应转化为On-DNA二氢噻唑化合物，在氧化剂存在下，进一步将On-DNA二氢噻唑化合物转化得到On-DNA噻唑化合物。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种合成On-DNA二氢噻唑/噻唑化合物的方法，所述On-DNA二氢噻唑化合物是以On-DNA氰基化合物为原料，与半胱氨酸及其衍生物反应后得到；所述On-DNA噻唑化合物是以On-DNA二氢噻唑化合物为原料，在氧化剂存在下反应得到；所述On-DNA氰基化合物的结构式为DNA-R-CN；所述半胱氨酸及其衍生物的结构式为

其中，结构式中DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与化合物中剩余部分相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp。