[发明专利]一种外用单剂量制霉菌素组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗鹅口疮的外用单剂量制霉菌素组合物及其制备方法。该制剂包括制霉菌素、油、助溶剂、维生素A和维生素E，包封于具有滴嘴的软胶囊内，并配备无菌涂抹签。本发明所提供的单剂量制霉菌素组合物，解决了目前国内还没有针对鹅口疮治疗的单剂量外用制剂的问题，克服了口服剂型吸收差、不良反应多以及临用制剂的配制不便、活性成分溶解度差导致的局部药物浓度低等缺点，制霉菌素以混悬状态作为杀菌成分对抗病原体，有效提高局部药物浓度，促进受损上皮修复，显著提高治愈率及缩短治愈周期。使用时将药液从胶囊滴嘴挤出，配合无菌涂抹签，可安全、快捷、准确地完成给药，极大提高了鹅口疮药物治疗的依从性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种外用单剂量制霉菌素组合物及其制备方法。

背景技术

鹅口疮(thrush)又名急性假膜型念珠菌性口炎(acute pseudomembranouscandidiasis)、雪口病，是由念珠菌属真菌感染所引起的口腔粘膜急性假膜性损害，是口腔念珠菌病的一种常见形式。

生理功能免疫低下人群易感鹅口疮，多发于新生儿、婴幼儿以及年老体弱老年人，病理性免疫功能缺陷如AIDS患者及医源性接介入的人群如抗生素治疗、免疫抑制剂、放化疗患者也易感鹅口疮。临床症状常见舌、颊、腭或唇内口腔黏膜出现肉眼可见乳白色微高起斑膜，大小不等，擦拭斑膜后可见下方红色创面。轻微感染时，白斑不易发现，痛感不明显，或仅在进食时有痛感。严重时婴幼儿患者会因疼痛而出现烦躁不安、啼哭、哺乳困难等表现，时有轻度发热，对患儿父母造成严重困扰或影响患儿其他疾病或原有疾病的恢复。若治疗不及时，受损黏膜可不断扩大蔓延到咽部、扁桃体、牙龈等部位，严重者甚至可蔓延至食管、支气管，引起念珠菌性食管炎或肺念珠菌病，出现吞咽、呼吸困难，更严重者可继发其他细菌感染，造成败血症等严重后果。

制霉菌素是一种多烯型抗生素，可选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，引起通透性改变，导致真菌细胞内小分子物质和电解质外渗，造成真菌生长抑制或死亡。用于念珠菌感染类疾病的治疗，如鹅口疮、尿疹、食管念珠菌病以及阴道真菌感染。制霉菌素化学结构式如下所示：

制霉菌素极微溶于水，较易溶于脂类基质，常见制剂形式为供口服的片剂、混悬剂，口服制剂普遍吸收较差，常见不良反应包括暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道症状。注射毒性较大，不宜制成注射剂型。临床上局部治疗鹅口疮常用霉菌素片与生理盐水、碳酸氢钠溶液配制成混悬状态的临时制剂，对口腔患处进行涂抹。中国医学创新,2015,12(02):24-26 对使用制霉菌素临时制剂治疗鹅口疮进行了报道。

维生素A又称视黄醇，具有脂环的不饱和一元醇化学结构，具有多种衍生形式，包括视黄醇、视黄醛、视黄酯、视黄酸等，Seminars in Cell and Developmental Biolog,2011,22:603-610 报道了维生素A在上皮组织正常发育中起着至关重要的作用，涉及上皮组织发育的各个环节，如特有结构形成、上皮分化、生长及功能成熟等，并且维生素A能够促进多种上皮损伤的愈合，因此维生素A的内服补充或局部外用常在皮肤黏膜损伤治疗中作为一种重要的辅助手段。

制霉菌素临时制剂，对配制环境、器具、人员操作具有一定的要求，尤其是用于治疗微生物感染相关病症的配制过程中微生物污染的控制，制霉菌素对光、热、空气、水均不稳定，临时配制制剂还涉及到储存稳定性问题，单次少量配制容易引起配制准确性等问题，配制量大不易保存且浪费，不适合家庭用药，尤其是在频繁用药情况下。

由于制霉菌素溶解度差，水性混悬液内药物浓度低，且粘性欠佳，只能通用药后禁食一定时间来延长药物停留在患处的时间，上述因素会严重影响用药依从性与疗效，尤其是婴幼儿群体。中国专利CN106821969A公开了一种制霉菌素漱口液及其制备方法，可直接使用，减轻了医务人员的工作量，但漱口剂对于婴幼儿群体的适用性欠佳。