[发明专利]一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途

说明书

本发明公开了一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途；该化合物结构式为当恩杂鲁胺和该类化合物共培养后，细胞活力都受到明显影响，提示这些化合物提高了前列腺癌耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性。因此，可将该类化合物应用于制备提高前列腺癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺的敏感性的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途；尤其涉及一系列化合物及其在提高前列腺癌耐药细胞对雄激素受体拮抗剂如恩杂鲁胺的敏感性的用途。

背景技术

前列腺癌(PCa)是一种严重威胁中老年男性生命健康的泌尿生殖系统肿瘤，其发病率在男性肿瘤中高居第二，仅次于肺癌。通常前列腺癌患者为65岁及以上男性，除高龄因素外，基因突变以及环境因素也可能引发前列腺癌，但其确切原因仍尚未明确。在我国，随着人口老龄化、生活方式改变、男性平均寿命延长以及医学诊断技术的提高，前列腺癌发病率和检出率呈显著上升趋势，每年PCa新增病例和死亡病例数量庞大。

大多数PCa患者在初次诊断时，肿瘤组织以管腔细胞为主，具有典型的腺癌(adenocarcinoma)特征，因此称为前列腺腺癌(adenocarcinoma of ADPC)。ADPC表达KRT8和KRT18等管腔细胞标志物，并且高度依赖于雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路。雄激素受体(AR)主要由雄激素激活，主要包括睾酮等类固醇荷尔蒙。该受体在促进前列腺癌细胞异常增长中起着重要作用，即使在雄激素耐受性前列腺癌(CRPC)中，AR和AR信号轴也是重要治疗靶点。临床上主要采用雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy,ADT)治疗前列腺癌，通过用黄体生成素释放激素激动剂来减少睾丸雄激素的产生和用抗雄激素药物预防AR的激活来阻断AR通路。大多数前列腺癌患者最初对激素治疗有良好反应，但不幸的是几乎所有患者最终都会出现肿瘤复发，并且发展为致命的去势抵抗型前列腺癌(CRPC)。复发后的患者通常会在24至48个月内发生转移，此时传统的内分泌治疗方案已无法有效控制肿瘤进展。

前列腺癌治疗药物是通过阻止雄激素与AR配体结合区相结合，从而拮抗AR信号通路，以达到药物去势的效果。目前应用较为广泛的前列腺治疗药物是雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺。该药是FDA于2012年批准的第二代非甾体抗雄激素药，主要通过以下途径发挥作用：竞争性以及雄激素与雄激素受体的结合、抑制雄激素受体的核移位、抑制雄激素受体与DNA发生作用同时无激动剂效应，从而改善CRPC患者(包括多西他赛化疗失败的患者)的总生存期和无病生存期。临床三期报告显示，恩杂鲁胺可使CPRC患者的生存期延长4.8个月，但部分患者会出现潮热、高血压等不良反应。临床上约20％-40％的PCa患者对恩杂鲁胺先天性耐药，而对于那些一开始对恩杂鲁胺敏感的患者，在长期治疗之后最后还是会出现二次耐药，从而不得不采用其他的姑息治疗法。因此，迫切需要寻找能够治疗前列腺癌的新靶标和新药物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术不足，提供一类提高PCa耐药细胞对拮抗剂敏感性的化合物及用途。本发明运用恩杂鲁胺诱导的PCa耐药的细胞株，添加化合物后，通过细胞增殖实验，观察化合物能否提高PCa耐药细胞对恩杂鲁胺的敏感性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

第一方面，本发明涉及一类具有如下结构式的化合物：

其中，R₁和R₂分别选自H，Br，Cl，F，I，D(氘)，1-8碳烷基(甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等),带O、N、S、Cl、F取代基的1-8碳烷基，芳香基，带取代基芳香基，带1-4个O,N,S取代基的杂环基，(CH₂)-1-环烷基，烯烃-环烷基，环烯烃，烷基-环烯基，烯烃-环烯基，(CH₂)O-6-(非芳族杂环)，(CH₂)O-6-(杂芳基)，环烷基；