[发明专利]KRAS G12C抑制剂及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

背景技术

RAS蛋白是一种只有一条多肽链的低分子量的三磷酸鸟苷(Guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以相互转化，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。

近年来KRAS-G12C的成药性取得突破。2013年，加州大学通过蛋白晶体学研究发现KRAS一个常见的突变KRAS-G12C蛋白，在与GDP结合后会在分子表面形成了一个新口袋，小分子抑制剂在这个位点可与KRAS-G12C蛋白共价结合从而将蛋白锁定在失活状态。目前进展较快的在研KRAS-G12C抑制剂主要包括Araxes公司的ARS-1620、Amgen公司的AMG-510和Mirati公司的MRTX-849。2019年ASCO年会上，AMG510的Ⅰ期临床结果显示10例NSCLC中有5例部分缓解，4例稳定，仅1例进展，总有效率50％，疾病控制率90％。

本发明将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：

其中，

R¹选自所述任选进一步被一个或多个选自卤素、C_1-8烷基、C_3-12环烷基、-OR_a、-SR_a、＝O、＝S、-C(O)R_a、-C(S)R_a、＝NR_a、-C(O)OR_a、-C(S)OR_a、-NR_aR_a、-C(O)NR_aR_a、氰基、硝基、-S(O)₂R_a、-O-S(O₂)OR_a、-O-S(O)₂R_a、-OP(O)(OR_a)(OR_b)的取代基所取代，其中R_a和R_b独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基；

R²选自H、氨基、氰基、卤素、羟基、C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基、C_3-8环烷基、取代的C_3-8环烷基、C_1-6烷氧基或取代的C_1-6烷氧基；

R³为丙烯酰基或取代的丙烯酰基；