[发明专利]咖啡因杂质II的单晶制备方法

说明书

本发明提供了咖啡因杂质II的单晶制备方法，1,3‑二甲基‑7‑(甲胺基)‑2,4‑二羰基‑1,2,3,4‑四氢蝶啶‑6‑羧酸的单晶制备方法，包括以下步骤：首先将咖啡因杂质II，即1,3‑二甲基‑7‑(甲胺基)‑2,4‑二羰基‑1,2,3,4‑四氢蝶啶‑6‑羧酸，用溶剂溶解；然后在合适温度下，让溶剂挥发，直至得到能够上机检测的晶型；本发明对咖啡因杂质谱研究提供了更新的研究方法。

技术领域

本发明涉及咖啡因的一种新杂质，特别是1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4- 四氢蝶啶-6-羧酸(简称咖啡因杂质II)的单晶制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

咖啡因(Caffeine)是从茶叶、咖啡果中提炼出来的一种生物碱，适度地使用有祛除 疲劳、兴奋神经的作用，临床上用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。但是，大剂量或长期使用也会对人体造成损害，特别是它也有成瘾性，一旦停用会出现精神萎顿、浑身困乏疲 软等各种戒断症状，虽然其成瘾性较弱，戒断症状也不十分严重。

但由于药物的耐受性而导致用药量不断增加时，咖啡因就不仅作用于大脑皮层，还 能直接兴奋延髓，引起阵发性惊厥和骨骼震颤，损害肝、胃、肾等重要内脏器官，诱发 呼吸道炎症、妇女乳腺瘤等疾病，甚至导致吸食者下一代智能低下，肢体畸形。因此也 被列入受国家管制的精神药品范围。滥用咖啡因通常也有吸食和注射两种形式，其兴奋 刺激作用及毒副反应、症状、药物依赖性与苯丙胺相近。

咖啡因的常用工艺是以氯乙酸为起始原料，先将氯乙酸中和成氯乙酸钠，与氰化钠进行 氰化反应生成氰乙酸钠，再用盐酸酸化使氰乙酸钠变为氰乙酸，再与二甲脲在无水条件下经 醋酐催化发生缩合反应，生成二甲基氰乙酰脲，二甲基氰乙酰脲在碱性条件下发生环合生成 二甲基4AU，与亚硝酸钠在酸性条件下生成二甲基NAU，再以Raney-Ni为催化剂与氢气进 行还原反应生成二甲基DAU，与甲酸进行酰化反应形成二甲基FAU，碱性条件下闭环形成茶 碱钠盐，离心得到固体茶碱钠盐，最后经过甲基化反应得到咖啡因粗品，粗品咖啡因加水溶 解后再经过高锰酸钾氧化脱色后，再进行结晶、离心、干燥、粉碎等过程，最终得到成品咖 啡因。

本公司在进行咖啡因原料药备案工作时，发现在咖啡因成品中有一个未知杂质，虽 然含量不到0.1％，但是由于要对咖啡因杂质谱进行研究，所以有必要对成品中未知杂质 进行研究，由于无法与市面上已知咖啡因杂质进行定位分析，所以必须对其进行分离提纯，然后再去探究其生成原因。但是仅通过核磁氢谱，核磁碳谱，以及相关的二维谱， 高分辨质谱等方法，并不能完全确定其绝对结构，对固体杂质而言，只有得到其单晶， 然后再根据单晶结构去跟结构确证谱图去对应，完全吻合后，才能完全确定其结构。本 发明就是公开了咖啡因杂质1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸 的单晶制备方法。

发明内容

本发明提供了咖啡因杂质II即1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶 -6-羧酸的单晶制备方法包括以下步骤：

(1)首先将1,3-二甲基-7-(甲胺基)-2,4-二羰基-1,2,3,4-四氢蝶啶-6-羧酸样品用溶剂溶 解；

(2)然后在合适温度下，让溶剂自然挥发，直至得到能够上机检测的晶型。

所述的溶剂为吡啶，甲醇，吡啶水混合溶剂，甲醇水混合溶剂，吡啶甲醇水混合溶剂，乙 醇，乙腈，四氢呋喃，乙醇水混合溶剂，乙腈水混合溶剂，四氢呋喃水混合溶剂中的一种；

所述的溶剂是吡啶、甲醇和水的混合溶剂；

所述的吡啶、甲醇和水的混合溶剂的体积比例为1:1:0.5，2:1:1，2:0.5:1中的一种；

所述的吡啶、甲醇和水的混合溶剂的体积比例为2:1:1；

所述的单晶生长温度为20℃，25℃，30℃中的一种；