[发明专利]一种基于蜂毒肽和柔性聚乙二醇的抗菌药物

说明书

本发明公开了一种基于蜂毒肽和柔性聚乙二醇的抗菌药物，属于生物医药技术领域。本发明采用柔性的柔性聚乙二醇对蜂毒肽进行共价修饰，构建了具有特殊设计结构的抗菌复合物分子。与原始蜂毒肽相比，分子修饰增强了复合物的自组装能力，从而形成更大的聚集体；致密的聚集体表现出脂质特异性结合行为，从而能够靶向作用于细菌而不会对哺乳动物细胞造成伤害；在之后的膜作用过程中，复合物聚集体中的蜂毒肽部分在膜内形成“多肽通道”，促使聚乙二醇部分顺利通过膜并最终形成稳定的跨膜孔。与原始蜂毒肽相比，显示了增强的抗菌效率，同时减少了副作用和毒性。

本申请是申请号为：202010129914.3，申请日为：2020年2月28日，申请名称为：一种基于抗菌肽和亲水聚合物的抗菌药物及制备方法的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种基于蜂毒肽和柔性聚乙二醇的抗菌药物，属于生物医药技术领域。

背景技术

细菌对于传统抗生素的耐药性问题正在严重威胁全球人类的健康。因此，我们迫切需要开发出一类新型的、不易产生耐药性的抗菌药物。抗菌肽(AMPs) 是一种天然存在的、具有广谱抗菌功能的多肽。与传统抗生素的抗菌机制不同，抗菌肽是通过破坏细菌的细胞膜、导致内容物的泄漏而直接杀死细菌，这一杀菌方式很难被细菌克服。因此抗菌肽被认为是一类极具潜力的抗菌药物。目前，抗菌肽面临抗菌效率低、易水解降解和对哺乳动物细胞毒性等缺点，限制了其临床应用。我们的目的是提高抗菌肽的杀菌效率、降低生物毒性。

近年来“生物物理学”的发展，一方面有助于深入理解药物分子的生物活性机制；另一方面，基于现有的功能单元和它们的作用方式，它为设计能够满足更高要求的新的药物种类提供了一种策略手段。以蜂毒肽(Mel)为典型代表的抗菌肽分子，它们通过对细菌的细胞膜实施物理攻击来发挥杀菌功能，而不是特异性靶向作用于某些特定的蛋白质。这一原理使得细菌几乎不可能对其产生耐药性。因此，AMPs是一个有希望实施“生物物理”策略、来设计新型高效抗菌剂的候选方案。

由于聚乙二醇(PEG)分子的高水合结构特性，药物分子的PEG改性已经在临床医学和科学研究中得到了广泛的应用，然而，它主要用于提高药物分子在水溶液中的分散性和稳定性等目的，同时PEG对药物分子的掩蔽作用可以降低药物的体内清除或血浆蛋白吸附，降低炎症反应或免疫原性反应从而改善药物的细胞相容性，然而不幸的是，PEG改性会或多或少地削弱修饰分子的生物活性。

发明内容

为解决上述问题，本发明采用了与传统PEG改性完全不同的原理，充分利用生物物理的策略，设计了一类由临床可用的PEG和天然Mel组成的高效抗菌剂，其具有增强的生物活性和较低的细胞毒性，为开发具有实用前景的基于 AMP的高效抗菌剂开辟了新的途径。

本发明的第一个目的是提供一种基于蜂毒肽和柔性聚乙二醇的抗菌药物，所述的抗菌药物包括柔性聚乙二醇分子，以及与柔性聚乙二醇分子共价连接的蜂毒肽。

进一步地，所述的柔性聚乙二醇分子上设有活性位点，所述的柔性聚乙二醇分子通过活性位点与蜂毒肽的氨基进行化学键合。

进一步地，所述的活性位点为马来酰亚胺、羧基或环氧基。

进一步地，所述的柔性聚乙二醇分子为线性、双臂、四臂或多分支结构。

进一步地，线性的聚乙二醇分子的分子量为5k～20k。

进一步地，所述的抗菌药物通过如下方法制备得到：将蜂毒肽溶解在水中，调节pH为7.5～8.5，将含有活性位点的柔性聚乙二醇分子缓慢加入蜂毒肽溶液中进行反应，反应后将反应液冷却，调节pH至2.5～3.5，得到所述的抗菌药物。

进一步地，所述的方法中，还包括将所述的抗菌药物进行冷冻干燥。

本发明的有益效果：