[发明专利]臭灵丹酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种臭灵丹酸衍生物及其制备方法和应用，属于天然药物化学技术领域。本发明方法制备了一系列臭灵丹酸衍生物，包括C‑5位、C‑12位及C‑13位衍生物等，该方法制备得到的臭灵丹酸衍生物具有抗甲型H1N1流感病毒作用效果佳、稳定性好、产率高等优点。在制备治疗流感等病毒感染性疾病药物中起着重要作用。同时该制备方法简单易行、普适性强，衍生物产率均≥80%，易于推广应用。

技术领域

本发明属于天然药物化学技术领域，具体涉及一种臭灵丹酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

流感病毒是是一类特异的呼吸道病毒，是一种造成人类及家禽患流行性感冒的正粘病毒科RNA病毒，由于其内部抗原易发生变化而产生变异传播，且存在季节性传播，易感人群集中在儿童和老人，伴有慢性疾病老人感染死亡率较高。流感病毒根据其内部蛋白和抗原不同分为甲、乙、丙三种，其中甲型流感病毒是变异最为频繁的一个类型，给防治带来困难。甲型流感病毒又根据其表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)分为18个不同的HA亚型和11个不同的NA亚型，因此病毒在体内细胞中经过基因片段重组，可能导致病毒抗原变异，出现新型的流感病毒株，造成人类病毒性流行性感冒广泛的感染。因此，寻找和研制安全有效的新型抗流感病毒药物成为流感疾病防治的关键。

臭灵丹酸(Pterodontic acid)属于桉烷型倍半萜类化合物，外观为无色至米白色块状结晶，易溶于小极性有机溶剂而不溶于水，主要存在于臭灵丹枝叶等地上部分，是该植物中的主要活性成分，具有抗炎、镇痛、免疫抑制、抑菌、抗肿瘤及抗流感病毒等多种生物活性。实验研究表明：臭灵丹酸在体内外均能够显著抑制甲型H1N1等多种流感病毒的增值。臭灵丹酸在抗流感作用中效果显著，毒副作用小，并且拥有独特的抗流感病毒机制，因此臭灵丹酸可以作为临床流感病毒感染的辅助药物，甚至能够研制成新型的抗病毒药物。

目前，用于治疗流感病毒感染性疾病的上市药物种类稀少，且部分药物已对病毒产生耐药性，如金刚烷胺，金刚乙胺。同时，合成药对机体的毒副作用较大，易引起并发症，或者其他疾病。因此，采用药物结构优化的方法，对天然产物中具有良好抗病毒作用的药物进行修饰改造，有望获得具有新型结构、抗病毒机制新颖的半合成药物，促进抗病毒药物的研发。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的第一目的在于提供臭灵丹酸衍生物，第二目的在于提供臭灵丹酸衍生物的制备方法，第三目的在于提供臭灵丹酸衍生物的应用，为臭灵丹酸的开发利用和病毒引起的流感性疾病的治疗提供新的选择。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

臭灵丹酸衍生物，该化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅸ)或式(Ⅹ)所示：

其中，R1为甲胺基、乙胺基、烯丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、二烯丙基胺基、2,4-二甲基己胺基、环己胺基、2-甲基-2咪唑啉、4-吡啶甲胺基、4-甲氧基苄胺基、3-氨基苄胺基、甲基苄胺基、3-氯苄胺基、4-氯苄胺基、4-氟苄胺基、4-溴苄胺基、4-羟基苄胺基、二苯甲胺基、苯甲胺基、4-甲基苄胺基、2-苯乙胺基、2-呋喃甲胺基、4-(三氟甲基)苯甲胺基、3-(三氟甲基)苯甲胺基、2-氯苄胺基、2,4-二氯苄胺基、乙酰胺基、胍基胺、吗啉、甲基哌嗪；

其中，R2为甲基、正戊基、苯甲基；

其中，R3为甲基、正戊基、苯甲基、-H；

其中，R4为吗啉、甲基哌嗪；

其中，R₅为-OH；