[发明专利]一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度16α‑羟基泼尼松龙的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法为将16α‑羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品，然后通过水析精制的方法除去该杂质，再水解得到高纯度的16α‑羟基泼尼松龙。本发明操作简单，反应条件温和，反应路线简短，通过本发明方法制备得到最终产品纯度高于99.5％，杂质H含量低于0.02％，能够轻松满足市场对高纯度16α‑羟基泼尼松龙需求。

技术领域

本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。

背景技术

16α-羟基泼尼松龙，化学名为11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4- 二烯-3,20-二酮，分子式C₂₁H₂₈O₆，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体。16α-羟基泼尼松龙在临床上主要用于治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎，具有广阔的市场前景。

根据文献报道，目前合成16α-羟基泼尼松龙主要有以下三种起始原料，它们分别是：1)以泼尼松龙为起始原料；2)以强的松为起始原料；3)以醋酸四烯物为起始原料，其中以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙由于反应路线短，产率高，成本低等优点受到各生产商和市场的青睐。

但以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙的工艺中会有一个较大的杂质H产生，在最终产物中难以精制除去，杂质产生过程如上式所示。

杂质H和产物16α-羟基泼尼松龙结构类似，通过现有一般精制方法难以除去，严重制约了该合成路线的更广泛的大规模工业化生产，所以寻找一个更好的除去该杂质的方法，成为一个亟待解决的问题。

发明内容

为了解决现有的以醋酸四烯物为起始原料合作16α-羟基泼尼松龙工艺中杂质去除难，不易精制等问题，本发明提供一种操作简单，反应路线短，高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。

本发明的目的是通过如下方式实现的：

一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，该方法的反应路线如下所示：

具体包括如下步骤：

1)初步处理：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解溶于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40 ℃搅拌反应，得初步处理品；

2)杂质去除：将初步处理品中加入亚硫酸氢钠水溶液，浓缩掉混合溶剂，加水水析，过滤除去杂质，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；

3)水解：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于有机溶剂，搅拌降温至 -10～10℃，加入亚硫酸钠水溶液搅拌反应，反应完成后用酸溶液中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到所述的16α-羟基泼尼松龙。

进一步，步骤1)中所述的混合溶剂中的二氯甲烷和醇按体积比为 0.5:1-3:1，混合溶剂的体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的 10～30倍；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；所述有机酸为甲酸、冰醋酸、丙酸中的一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.03～0.1倍；所述次氯酸盐水溶液为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～13％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.1～0.5倍。

进一步，步骤2)中所述的亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为5～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.5～3倍。