[发明专利]一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑吗啉基‑4‑芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以芳硼酸、硒粉、吗啡啉和N‑甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3‑吗啉基‑4‑芳硒基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑吗啉基‑4‑芳硒基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法。

背景技术

3，4-双官能化马来酰亚胺作为核心骨架广泛存在于海洋天然生物碱和具有重要生物活性的抗肿瘤活性分子、候选药物分子和AIE荧光材料中，例如：G2细胞周期检查点激酶Isogranulatimide、LPS诱导巨噬细胞抑制剂Himanimide A、抗乳腺癌药Camphorataimide B、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycin G和肝脏x受体激动剂GSK3987。此外，马来酰亚胺还可以进行丰富多样的官能团转换合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索从廉价易得的原料高效构建3，4-双官能化马来酰亚胺成为当前有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。

另外一方面，考虑到芳硒醚化合物在药物研发中具有潜在的应用价值，发展将芳硒基引入马来酰亚胺分子结构中的方法引起了合成化学家们的关注。Baidya课题组报道了过渡金属钌催化马来酰亚胺与二芳基二硒醚的氧化硒基化反应，然而，二芳基二硒醚的预先制备和贵金属钌催化剂的使用，使得该反应不能够有效地应用于药物分子的后期修饰，减少了创新药物分子的发现机会。因此，发展新型的硒基化试剂，对马来酰亚胺直接催化胺芳硒基化将是一种有效的策略，一步反应即可实现碳-氮键和双碳-硒键的高效构建和含药物分子的引入。最近，我们课题组报道了铜催化马来酰亚胺的胺硒基化反应(OxidativeAminoarylselenation of Maleimides via Copper-Catalyzed Four-Component Cross-Coupling，Organic Letters 2019，21，3，745-748)。考虑到芳硒基和马来酰亚胺母核结构在创新药物研发的重要性，因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用廉价易得、稳定、实验操作方便的芳硼酸作为苯基化试剂制备3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以芳硼酸、硒粉、吗啡啉和N-甲基马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化剂、银盐、配体和碱的共同协同催化作用下，通过四组分串联反应得到3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物；

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述芳硼酸、硒粉、吗啡啉和N-甲基马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶3∶1。

(1)过渡金属铜催化剂

本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量的20％。

(2)银盐

本发明中的银盐为氧化银、碳酸银、醋酸银或硝酸银，优选为碳酸银，以摩尔量计，所述银盐的用量与所述N-甲基马来酰亚胺用量比为2∶1。