[发明专利]作为选择性雌激素受体下调剂的四氢异喹啉类化合物、合成方法及用途

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途。本发明中的化合物与现有技术相比，除SERD活性更优外，还具有如下优势：①本发明化合物初步安全性优于现有四氢异喹啉类SERD化合物；②动物体内实验数据显示，同等剂量下，本发明化合物药代参数AUC、Cmax明显高于现有四氢异喹啉类SERD化合物；③本申请化合物具有较低的hERG安全性风险。可见本发明化合物具有更优的PK性质，由此可以合理预测，本发明化合物应用于临床，有效剂量将会更低，用药安全性更高。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途。

背景技术

雌激素受体(ER)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应诱导的配体活化的转录调节蛋白。ER包含两种亚型：分别由不同基因编码的ER_α和ER_β。ER_α和ER_β在氨基酸水平上显现高度的相似性，其在DNA结合结构域的相似度高达97％，配体结合结构域的相似度达56％，然而，在N末端仅有24％的低同源性。ER包含6个结构域(A-F)，组成4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF-1，AF-1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复活因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，有文献报导AF-1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含2个锌指结构域，能特异性地结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD)，保守性较低(两亚型间的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合结构域(LBD)，该结构域决定ER与雌激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF-2，与AF-1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD具有很强的二聚化界面，并在没有配体的情况下仍能发挥作用，因此，LBD是受体发生二聚化的关键部位。

ER_α主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ER_β主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，选择性雌激素受体调节剂SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ER_β集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ER_α较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。

选择性雌激素受体下调剂(SERD)是一类能够通过抑制雌激素受体两个转录激活域AF1和AF2的功能而阻断雌激素的活性的药物，是一类经典的抗雌激素类药物(完全拮抗剂)。以氟维司群(Fulvestrant)为例，其被认为是一个全雌激素受体拮抗剂，可诱导ER_α在核基质的固定和通过泛素-蛋白酶体途径ER_α迅速降解(J.Biol.Chem.,2006,14,9607-9615)。氟维司群同时具有拮抗和降解ER_α的两个功能，对已产生抗激素药物抗药现象的乳腺癌患者有一定疗效(Cur.Med.Chem.,2010,17,902-914)。

氟维司群是目前被批准用于临床使用的唯一SERD类药物，用于治疗ER+乳腺癌，但其成药特性差，快速新陈代谢并且必须通过每月肌肉注射来施用，与体外研究中见到的完全ER降解相比，其限制了ER的有效降解(在临床样品中～50％ER降解)。