[发明专利]含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，公开了含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。本发明首次发现了含黄素单氧化酶2具有预防或治疗非酒精性脂肪肝病的作用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除饮酒和其它明确原因所致的肝实质细胞内脂质(主要是甘油三酯)过度沉积为主要病理学特征的临床综合症，是一种渐进性发展的肝病，从轻到重分为四个阶段：非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎( nonalcoholic steatohepatitis，NASH) 、肝硬化、肝细胞癌。根据相关调查，非酒精性脂肪肝病在世界范围内的患病率是25%，在我国大约有30%的人群患病。特别是随着社会的进步和生活水平的不断提高，国民大量摄入高脂食品以及饮食结构失衡，导致非酒精性脂肪肝病的发病率逐年升高以及患病人群的快速年轻化。

非酒精性脂肪肝病并非是一个独立的疾病，其发病机制比较复杂。经典的“二次打击”学说认为各种原因（尤其是胰岛素浓度升高）导致的大量脂肪堆积在肝脏实质细胞内为第一次打击，而脂质过氧化反应和氧化应激为第二次打击。近年来，随着研究的深入，“多重打击”学说已逐渐被人们接受，其认为非酒精性脂肪肝病的发病机制不局限于上述两次打击，还应包括炎症细胞因子、宿主-微生物相互作用、遗传因素、饮食因素等其他因素。目前临床上对于非酒精性脂肪肝病没有真正有效的治疗药物，主要以祛除诱因、调整饮食为主。因此，对于开发高效、低副作用的非酒精性脂肪肝病的治疗药物是非常有必要的。

含黄素单氧化酶(Flavin-containing monooxygenase，FMO)属于黄素蛋白酶家族中的一种，是一组依赖黄素腺瞟呤二核苷酸(FAD)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和分子氧的微粒体酶，一般存在于真核生物中，因其区域选择和手性催化以及稳定性好等特点，在异源生物质代谢、药代动力学和生物催化合成等领域受到了广泛的关注。FMO是继细胞色素P450 (CYPs)酶之后的第二个重要的药物代谢酶，在药物和化学物质的解毒和消除方面是一个非常重要的酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。在哺乳动物和人类的许多亚型中存在，并且每种都有其底物特异性及组织局限性。虽然人类的FMO中所有的异构体都有着约60％的序列相似性，但是其结构和功能相似性很低。有研究报道，FMO3的缺失或者功能不全会导致三甲胺代谢障碍，是导致“鱼味综合症”又叫鱼臭症,即三甲基胺尿症的原因。

进一步地，FMO2是含黄素单加氧酶家族的成员之一，是一种以NADP+和FAD为辅基的具有生物代谢作用的酶，该蛋白于1992年被发现后很长时间内没有其功能的后续研究。一直到2015年，有研究发现FMO2与线虫的寿命与活动能力相关。到目前为止关于FMO2的研究主要集中在基因多态性上，鲜有FMO2功能研究。与CYPs相比，FMOs长期以来一直被忽视。但是随着人类对FMO家族成员的特性以及FMO罕见突变和常见多态变异的后果的研究，使人们越来越多地认识到这些酶的药理和毒理学意义。作为肝脏中重要的酶，其研究价值巨大。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。本发明首次发现了含黄素单氧化酶2具有预防或治疗非酒精性脂肪肝病的作用。

本发明的具体技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种含黄素单氧化酶2在制备非酒精性脂肪肝病治疗药物中的应用。

本发明发现含黄素单氧化酶2可通过抑制肝脏中SREBP1/ACC/FASN通路介导的脂质从头合成达到治疗脂肪肝的效果的应用。

作为优选，所述药物为降低肝脏脂质合成与储存的药物或促进肝脏脂质代谢的药物。