[发明专利]盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物

说明书

本发明药物制剂技术领域，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本发明同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物，其中该组合物包含聚环氧乙烷和多糖胶作为释放聚合物，和一种或多种可药用辅料。本发明的盐酸曲美他嗪的稳定的改良释放组合物具有与上市产品近似的溶出释放性质，并具有优异的质量稳定性。

技术领域

本发明药物制剂技术领域，是关于盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物。本发明同时涉及盐酸曲美他嗪的改良释放药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸曲美他嗪，[1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazine dihydrochloride]，其化学结构式如下：

盐酸曲美他嗪易溶于水以及微溶于醇。

它具有两个酸度系数(pKa)4.32和8.95。它可调节离子交换和细胞外交换，纠正由缺血引起的跨细胞膜的离子异常流动，并防止由缺氧引起的细胞水肿。因此，它确保了离子泵的功能和钠钾跨膜通量，并维持了细胞内稳态。

盐酸曲美他嗪在治疗上用作冠状血管舒张剂，用于预防性治疗心绞痛，在发作期间，脉络膜视网膜发作期间以及血管源性头晕(耳性眩晕，耳鸣)。

作为速释制剂，盐酸曲美他嗪应每天口服，剂量为40至60mg，分次服用。它被生物体迅速吸收并消除，血浆半衰期约为6.0+/-1.4小时，时间最高值(T max)约为1.8+/-0.7小时。由于它的血浆半衰期较短，在实践中，每天两次或三次，每次20mg，以确保血浆水平稳定。但是由于其吸收速度快，这些立即释放的形式药物会在给药后导致血浆水平升高至最大值，并在下一次给药时回落到非常低的血浆水平，导致稳态时峰值和谷值血浆水平差异很大。在长期治疗慢性缺血性疾病中，盐酸曲美他嗪被认为是安全的药物。这迫使将速释剂型制成每日一次的持续释放制剂以达到规则和恒定的血浆水平，这也有利于患者对其治疗的依从性。

美国专利4,814,176号描述了一种持续释放制剂，其包含：a)几丁质，壳聚糖或其混合物，和b)阴离子聚合物化合物，例如具有羧基，磺酸基或能够提供同等化合物的基团。它提到了曲美他嗪在这个体系中可作为实施例之一，但没有提供关于曲美他嗪作为持续释放制剂的任何详细研究。

欧洲专利申请第0 673 649号描述了用于曲美他嗪或其一种可药用盐的延长释放的药物组合物，其特征在于曲美他嗪的延长释放是通过使用水不溶性聚合物和包衣于其上的增塑剂的混合物来控制的。储库系统含有80mg盐酸曲美他嗪。但是，对12名志愿者进行的体内生物利用度研究显示，在80mg剂量下，稳态血浆浓度(Css)约为110ng/ml。

欧洲专利申请第1108424B号描述了可延长释放曲美他嗪或其可药用盐的基质片剂，其特征在于，通过使用存在于基质中的纤维素衍生物聚合物(选自羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

国际专利申请第WO2002/51417号描述了曲美他嗪或其可药用盐的固体药物组合物，它包含可热成型的曲美他嗪或其可药用盐与一种或多种选自聚甲基丙烯酸酯群的聚合物混合，曲美他嗪的释放仅受所用聚甲基丙烯酸酯的性质控制。

欧洲专利申请第EP1195160号描述了一种缓释基质药物片剂组合物，其包含60mg的TMZ HCl和形成水解胶体的材料和/或疏水性聚合物和/或其他疏水性材料作为阻滞剂，其以持续和可再现的方式在长时间内释放TMZ HCl。在口服后24小时内达到曲美他嗪持续作用的时间。通过热熔制粒制备缓释基质片剂，其包括以下步骤：

a)用疏水性聚合物和/或其他疏水性材料中的至少一种将盐酸曲美他嗪制粒以形成颗粒状物质；

b)其特征在于混合物是通过在40℃至120℃的温度下进行热熔制粒。