[发明专利]一种基于LSD1底物SNAIL1衍生的稳定多肽抑制剂及其用途

说明书

本发明提供了一种多肽抑制剂，其氨基酸序列结构如下所示：本发明还提供了上述的一种多肽抑制剂在制备抑制LSD1酶活性的药物中的用途。本发明的多肽可与LSD1酶活口袋附近的半胱氨酸(Cys360)发生共价结合，从而发挥抑制LSD1蛋白酶活性的作用，可用于体内抗肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及一种多肽，具体来说是一种基于LSD1底物SNAIL1衍生的稳定多肽抑制剂及其用途。

背景技术

癌症是世界范围内一个主要的公共卫生问题，在中国，它是首要的疾病致死原因而且造成严重的疾病负担。肿瘤类型和肿瘤致病原因在不同的性别以及年龄中会不同，肿瘤疾病的复杂性为人类攻克该疾病带来了挑战。越来越多的研究发现，表观遗传学调控紊乱与多种疾病息息相关，如引发癌症、自身免疫性疾病、精神障碍或糖尿病等。多种肿瘤的形成与控制表观遗传过程中的基因异常相关，特别是LSD1的异常表达。LSD1蛋白在多种肿瘤的发生发展过程中具有重要作用，用RNAi或小分子抑制剂抑制组蛋白去甲基化酶的表达或活性，能够抑制肿瘤的生长和转移。因此，设计靶向LSD1的高效、高选择性的抑制剂的研究对于肿瘤的治疗具有十分重要的意义。

目前为止，研究人员已经开发了许多LSD1抑制剂，包括多肽类、小分子类抑制剂，其中小分子抑制剂主要分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂两大类。大多数LSD1抑制剂是一种不可逆的，例如单胺氧化酶抑制剂，具有反式-2-苯基环丙胺(PCPA)，丙炔胺，或肼结构作为抑制LSD1活性的药效基团。不可逆的LSD1抑制剂与FAD在LSD1的活性袋中发生反应，形成共价键，使LSD1不可逆失活。其主要特点位：属于小分子化合物，可以FAD共价结合，选择性较差，抑制作用一般较弱。例如第一个被发现的LSD1抑制剂tranylcypromine(TCP，强内心百乐明或反苯环丙胺)，为传统上的单胺氧化酶MAO的抑制剂，半数抑制浓度为20μM，在临床上被用作抗抑郁和焦虑药物。其他与FAD共价结合的LSD1抑制剂还有pargyline(巴吉林)、phenelzine(苯乙肼)以及新一代的TCP衍生物。其中ORYZON公司开发的ORY-1001、葛兰素史(GSK)公司的GSK2879552，目前还没有临床使用的靶向LSD1的小分子药物。多肽类药物作为新的治疗工具，能有效抑制蛋白-蛋白相互作用，在抗肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用。与生物大分子类似，多肽类分子对于靶点也有较高的结合力与选择性，相对于小分子类药物具有更小的脱靶效应。而多肽在体内的代谢产物为氨基酸，最大限度地降低了毒性。因而，多肽药物具有良好的生物活性以及生物相容性。

目前，针对LSD1的肽类抑制剂可分为SNAIL1型和H3型两类。Tortorici等人报道SNAIL1衍生的肽为可逆的LSD1抑制剂，Suzuki等人对多肽进行修饰，通过添加丙炔胺、肼或PCPA基团，对LSD1具有不可逆的抑制作用，在一定程度上提高了LSD1的有效选择性，但是，仍然是一种靶向胺氧化酶中FAD的抑制剂，不可避免的对于胺氧化酶家族的其它蛋白有一定影响。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种基于LSD1底物SNAIL1上衍生的稳定多肽抑制剂及用途，所述的这种多肽抑制剂能有效改善LSD1小分子抑制剂在临床使用中的选择性问题，在小鼠实体瘤动物模型中，该药物展现出抗肿瘤效果以及良好的生物相容性。

本发明提供了一种多肽抑制剂(R-LPh)，其氨基酸序列结构如下所示：

本发明还提供了上述的一种多肽抑制剂在制备抑制LSD1酶活性的药物中的用途。

本发明还提供了上述的一种多肽抑制剂在制备抑制LSD1高表达的药物中的用途。

本发明还提供了上述的一种多肽抑制剂在制备用于治疗人类非小细胞肺癌的药物中的用途。