[发明专利]IOX1在自身免疫性疾病的预防和/或治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种IOX1在自身免疫性疾病的预防和/或治疗中的应用，特别是IOX1在Th17介导的体内炎症的控制中的应用。发明人筛选了用于Th1和Th17培养物中IFN‑γ和IL‑17表达的抑制剂的表观遗传化合物集中库，筛选确定出IOX1是CD4supgt;+/supgt; T细胞中IL‑17表达的有效抑制剂，还发现IOX1通过直接靶向TET2对Th17细胞中启动子的活性来抑制Il17a表达。发明人通过葡萄膜炎模型进一步证实IOX1通过调节Th17细胞的迁移和功能在体内发挥抗炎作用，可以有效控制Th17介导的体内炎症。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及IOX1在自身免疫性疾病的预防和/或治疗中的应用，特别是IOX1在Th17介导的体内炎症的控制中的应用以及IOX1在眼部炎性疾病(如葡萄膜炎)的预防和/或治疗中的应用。

背景技术

CD4⁺T辅助性(Th)细胞在宿主防御病原体入侵中起到了至关重要的作用。然而，它们的异常激活却构成了许多自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、葡萄膜炎、多发性硬化症、牛皮癣、克罗恩氏疾病和I型糖尿病)的发病机理的基础。初始CD4⁺T细胞可以分化成以下功能性亚群，包括Th1、Th2、Th17、Treg、Tfh等。这一过程通过细胞外刺激触发的主转录调控因子的激活和表观基因组共同决定的染色质可接近性进行协同调控。尽管在过去的二十年中已经明确定义了用于详细说明Th的转录控制和表观遗传控制的多个关键步骤，但仍然亟需开发出可微调CD4⁺T细胞介导的炎症反应的治疗方法，以便治疗自身免疫性疾病。

炎性Th17细胞在几种自身免疫性疾病中起着关键性的免疫致病作用。因此，靶向Th17细胞同时介导这些细胞的分化和炎性功能的分子是一种用于治疗自身免疫疾病的可行疗法。靶向IL-17和IL-23的生物制剂(单克隆抗体)以及RORγt抑制剂已经在治疗某些疾病(如牛皮癣和类风湿性关节炎)方面显示出强大的功效，但对葡萄膜炎和克罗恩氏病等其他疾病是无效的。

自身免疫性葡萄膜炎(AU)是一种由自身免疫失衡等多种原因引起的常见难治性眼病,青壮年发病，在我国患者人数已逾500万，致盲率高达35％，已成为我国日益突出的重大致盲性眼病。患者表现为反复发作的眼局部炎症伴随全身组织器官炎性反应，严重影响正常生活，因此，医疗介入变得相当重要。在此阶段(或此阶段前)，常规临床治疗为激素配合免疫抑制剂，通过全身免疫机能抑制的方法治疗自身免疫性葡萄膜炎。目前常规的自身免疫性葡萄膜炎治疗药物容易在患者中产生不良副作用。

发明内容

为克服现有技术的不足，本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，

其中，R₁-R₅独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₇、-CH＝NR₆、-CN、-OR₆、-OC(O)R₆、-S(O)_t-R₆、-NR₆R₇、-NR₆C(O)R₇、-NO₂、-N＝C₁₆R₇和卤素；

t为0、1或2；

R₆和R₇独立地选自：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和卤素。