[发明专利]一种结直肠癌患者的葡萄糖代谢分型方法及其应用

说明书

本发明属于结直肠癌患者治疗方法疗效预测技术领域，涉及结直肠癌患者对维生素C联合化疗的敏感性的预测方法，还公开了一种结直肠癌患者葡萄糖代谢类型的分型方法。本发明基于葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3可介导葡萄糖和维生素C摄取，通过检测GLUT1和GLUT3的表达水平，揭示结直肠癌不同的代谢特征和代谢亚型，有助于挑选出真正能从维生素C联合化疗的治疗方案中获益的人群，从而弥补维生素C在临床应用时缺乏分子标志物指导的缺点，促进维生素C联合化疗的精准应用。

技术领域

本发明属于结直肠癌治疗方法的疗效预测技术领域，具体涉及一种结直肠癌患者的葡萄糖代谢分型方法及其应用。

背景技术

高效的能量生成以及合成肿瘤生长所需的大分子物质是肿瘤细胞共有的特征。为了满足自身这种合成代谢的需求，肿瘤细胞需要显著增强对营养物质摄取的能力。由于需要大量的能量物质来维持高速的有氧糖酵解过程，癌细胞通常有着异常增强的葡萄糖摄取的能力。糖酵解的显著激活不仅为肿瘤细胞提供能量，更是对增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力至关重要。现阶段，研究者们在结直肠癌中根据糖代谢相关基因的表达，将糖代谢模式分为糖酵解型-酮体代谢缺陷型、非糖酵解型-酮体代谢缺陷型、糖酵解型-酮体代谢型和非糖酵解型-酮体代谢型4种亚型(唐蒙、结肠癌代谢分子分型及代谢调节治疗的机制研究，武汉大学，2019)。通过对比4种亚型的预后，研究者们发现，糖酵解型-酮体代谢缺陷型患者的预后最差，而非糖酵解型-酮体代谢型患者的预后最好。因而，该代谢分型在结直肠癌的预后评估中具有一定的应用前景。尽管现有的葡萄糖代谢分型方式可以帮助用于结直肠癌患者的预后评估，但是在使用葡萄糖代谢分型预测药物治疗效果、临床指导药物治疗的应用方面，目前尚未见报道。

同时，大剂量维生素C的静脉滴注在肿瘤治疗领域一直备受关注。尽管有部分临床研究已经证实了维生素C可以有效的杀伤肿瘤细胞，但是两项安慰剂随机对照研究并未显示出单独使用大剂量维生素C在肿瘤患者具有明确的疗效。近年来研究表明，维生素C发挥细胞杀伤作用和化疗增敏的作用机制在于氧化型的维生素C被摄取进入细胞消耗细胞内的还原型谷胱甘肽而诱发产生大量的活性氧，继而协同奥沙利铂发挥杀伤作用。同时，研究者们逐渐发现大剂量维生素C可以协同铂类和吉西他滨等化疗药物，发挥化疗增敏的作用(MaY.et al.Sci Transl Med.2014；6(222):222ra218)，因而大剂量维生素C联合化疗的治疗策略成为恶性肿瘤包括结直肠癌在内的新兴治疗策略。现有的I期临床的数据已经显示出了大剂量维生素C联合化疗在晚期肠癌中具有良好的安全性。大剂量维生素C联合化疗这一新兴治疗策略在晚期肠癌中是否具有明确的治疗作用，从而改善肿瘤患者的生存，仍然需要等待更多的临床试验的结果。通过既往临床研究以及申请人前期的基础研究发现维生素C在结直肠癌中的杀伤作用以及化疗增敏作用存在明显的个体差异。寻找有效的预测维生素C杀伤作用和化疗增敏的生物学标志物，确定维生素C联合化疗的潜在获益人群，是现阶段大剂量维生素C联合化疗在结直肠癌中面临的瓶颈问题。

研究表明，GLUT1除了能够介导葡萄糖的摄取同时也是氧化型的维生素C的主要转运体。因此，高表达GLUT1的肠癌细胞摄取更多氧化型的维生素C，从而增强维生素C的杀伤作用。因此，由GLUT1所介导的葡萄糖代谢模式和维生素C的治疗效果存在着密切联系。作为糖酵解代谢过程的首要步骤，葡萄糖摄取的能力决定了细胞整体的葡萄糖代谢活性水平。但是，现有技术采用GLUT1和GLUT3作为研究葡萄糖代谢分型的方法以及用于维生素C联合化疗疗效预测的方法并未见报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明发现GLUT1和GLUT3的表达水平除了影响细胞葡萄糖摄取外，同时可以影响维生素C在结直肠癌细胞中的杀伤和化疗增敏作用。基于GLUT1和GLUT3的表达水平揭示结直肠癌不同的代谢特征和代谢亚型，有助于挑选出真正能从维生素C联合化疗的治疗方案中获益的人群，从而弥补维生素C在临床应用时缺乏分子标志物指导的缺点，促进维生素C联合化疗的精准应用。

第一方面，本发明提供了一种结直肠癌患者葡萄糖代谢类型的分型方法，所述分型方法包括以下步骤：