[发明专利]吡唑硼酸类化合物、包含其的药物组合物及它们的用途

说明书

本申请涉及下述式I所示的吡唑硼酸类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，包含其的药物组合物及它们的用途。所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及包含其的药物组合物可用于制备蛋白酶体抑制剂。

技术领域

本申请属于医药领域，具体而言，涉及式I所示的吡唑硼酸类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及包含其的药物组合物，并涉及它们在制备蛋白酶体抑制剂中的用途。

背景技术

作为水解细胞内蛋白质的主要场所，蛋白酶体在细胞周期调控、细胞应激反应和免疫反应上发挥着重要的作用。因此，蛋白酶体已经成为治疗多种疾病的理想靶点，这些疾病包括肿瘤、疟原虫、哮喘等。

目前有多款蛋白酶体抑制剂上市，例如硼替佐米、MLN9708(商品名Ninlaro；31)、卡非佐米和NPI0052(商品名Marizomib)等。然而，现有蛋白酶体抑制剂存在生物选择性差、体内外稳定性较差、实体瘤抑制效果不佳、毒副作用大等缺点，限制了其在临床上的应用。

发明内容

本申请涉及一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，R₁选自H、苯基、C_1-4烷基、含有1-3个选自N或O或S的杂原子的5元或6元杂环、或者所述苯基任选被卤素、卤代C_1-4烷基和/或C_1-4烷基取代，所述Z₁为C_1-10链烃基或者C_1-10链烃基中的一个或多个碳原子被选自O、S或N的杂原子取代的杂链烃基，所述R_a和R_b各自独立地选自H或C_1-4烷基，或者R_a和R_b与其连接的N原子一起形成5元至10元饱和杂环，所述5元至10元饱和杂环除所述N原子外还可含有0-3个选自N、O或S的杂原子，所述5元至10元饱和杂环任选被C_1-4烷基、苯基、或者含有1-3个杂原子的5元或6元杂环取代；

R₂和R₃各自独立地选自OH、C_1-4烷基或O(O)C_1-4烷基，或者R₂、R₃与其连接的B原子一起形成4-15元的环所述R_c和R_d各自独立地选自O、S、NH、NR_e、-CO、-NHCO、-NR_fCO、-OS(O)₂、-NHS(O)₂或者-NR_g-SO₂，所述Z₂为C_1-10链烃基、或者C_1-10链烃基中的一个或多个碳原子被选自O、S或N的杂原子取代的杂链烃基、或者为1个或多个R_c和/或R_d；

所述R_e、R_f和R_g各自独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或C_1-10卤代烷基；

R₄选自C_1-4烷基、苯基、或者含有1-3个选自N或O或S的杂原子的5元或6元杂环，所述苯基任选被卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、苯基、C_1-4烷基砜基和/或苯基C_1-4烷氧基取代；

X选自NH、O、S、-OS(O)₂-或-NHS(O)₂-。