[发明专利]参与调控DDX24合成的转录因子及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了参与调控DDX24合成的转录因子及其应用，本发明通过研究发现与癌旁正常组织相比，原发性肝癌组织中DDX24表达水平升高，且升高水平与肿瘤大小相关。数据表明，RFX8蛋白与DDX24启动子直接结合并促进其转录激活，同时RFX8可在转录水平上调DDX24表达，同时RFX8可通过DDX24信号通路调控HCC的生长、迁移和侵袭；本发明的研究有望为与DDX24异常表达相关的疾病的诊疗提供理论基础及实验依据。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及参与调控DDX24合成的转录因子及其应用。

背景技术

肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性原发性肝癌中最常见且侵袭性极高的一类肿瘤。尽管近年来HCC的治疗取得了进展，但HCC的复发和转移仍然不可避免，且晚期HCC患者的5年生存率只有25％。因此，研究HCC的发病机制，实现HCC的精准靶向治疗，提高HCC临床预后预测的准确性，改善患者的生存质量是一个巨大的挑战。

DEAD-box家族以保守的Asp-Glu-Ala-Asp(DEAD)基序为特征，是在人类中发现的最大的RNA解旋酶家族，它共包含37个成员。DEAD-box蛋白在包括RNA输出、pre-mRNA剪接、RNA凝结、核糖体生物形成、转录调控和翻译起始等RNA代谢的过程中必不可少，因此DEAD-box蛋白在胚胎形成、精子形成、细胞生长和肿瘤形成等多种生物过程中发挥基本功能。目前的研究表明DEAD-box家族蛋白在癌症中起着重要但不一致的作用。例如，DDX21、DDX31和DDX46在多个的癌症中起促癌作用，而DDX3、DDX10和DDX47则被证明有抑癌作用，这表明DEAD-box家族蛋白在肿瘤的发生发展中表现出复杂的生物学效应，通过研究RNA解旋酶在肿瘤中的作用机制，可为肿瘤的治疗提供新的分子靶点。

作为DEAD-box家族中独特的成员，DDX24蛋白包含有一个氨基酸序列(257-385)，该序列在人类DEAD-box家族的其他成员中并不存在。我们之前的研究发现，DDX24的突变(271位谷氨酸突变为赖氨酸)与“多器官静脉淋巴缺损综合征”(MOVLD)有关，该疾病累及多个器官；现有技术已有披露，DDX24可能通过多种途径参与癌症的发生，在人类多种癌细胞中过表达，这提示人们DDX24可能具有促癌功能，然而现有技术对于DDX24在肿瘤发生发展中的精确作用机制还不明确，以至于缺乏与DDX24可能相关的疾病的研究治疗手段。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术没有明确DDX24在肿瘤发生发展中的精确作用机制，通过研究HCC和DDX24的关系，明确了DDX24在细胞迁徙中起到作用，且其在HCC中表达上调，推测DDX24可能在HCC进展中发挥重要作用，在此基础上，寻找调控DDX24合成的转录因子，以期为HCC的早期检测、诊断、治疗及预后提供新方法。

本发明的首要目的是提供RFX8的应用。

本发明的第二个目的是提供用于预防或/和缓解或/和治疗与DDX24异常表达相关的疾病的功能产品。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明鉴定了DDX24是一种促进HCC的发生发展的蛋白。在HCC组织中DDX24高表达与预后不良相关。在体内外抑制DDX24的表达均能抑制肝癌的生长和转移。我们还发现，DDX24蛋白与LAMB1的mRNA结合并使其稳定，LAMB1的mRNA可通过ERK/AKT和EMT信号通路促进HCC的生长和转移。另还还进一步发现DDX24是RFX8的下游靶点，RFX8与DDX24启动子结合，增强了DDX24的转录活性，导致DDX24在HCC中的表达上调。总之，我们的结果表明DDX24在HCC中是促瘤因子，是HCC潜在的预后指标和治疗靶点。