[发明专利]奥沙叶铂金属配合物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，发明了一类创新的铂金属配合物，由环己二胺和叶酸与金属铂配位形成，该创新铂金属配合物在小鼠实体肿瘤模型试验中显示出比奥沙利铂更好的抗肿瘤活性、肿瘤靶向性、具有更好的安全性、更低的毒副作用。因此，这类创新奥沙叶铂金属配合物在制备抗肿瘤药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域具体涉及一类新型奥沙叶铂金属配合物 [Pt(DACH)(FA)₂]的制备、结构组成及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。据WHO统计，全球范围内每年癌症病例可能增加到2400万。与此同时，癌症给全球经济造成了巨大的负担。以下几种癌症是全世界造成人类死亡罪魁祸首，主要包括：气管/支气管癌、肺癌；肝癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、生殖系统癌症、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌。化学药物治疗癌症，简称化疗是现阶段癌症治疗中常用的临床方法。金属配合物药物如铂类药物属于化疗药物，在化疗过程中被广泛使用。临床上，主要针对不同的癌症患者，选择有效的铂药物来抑制肿瘤细胞的生长或促使肿瘤细胞触发自身死亡机制，从而达到治愈癌症的目的。

金属配合物药物早在上个世纪70年代就应用于临床。目前有一线临床抗癌药物顺铂及其衍生换代药物，也有处于临床和临床前研究的多种金属配合物药物，包括钌、金、铱等。铂类抗肿瘤药物因其独特的作用机制、广泛的抗癌谱成为目前临床治疗恶性肿瘤最为有效的药物之一。但其毒副作用大，耐药性或交叉耐药性、靶向性不明确等问题,成为了限制其扩大临床应用的障碍。据统计,目前在化疗或联合化疗治疗恶性肿瘤的方案中,70％～80％都要用到铂类药物。继顺铂后, 有卡铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、舒铂(sunplatin,SKI-2053R)、乐铂(lobaplatin)和米铂(miriplatin)等6 个铂类抗肿瘤药物先后在各国上市。尽管铂类抗肿瘤药物取得了巨大的成功,但同时也存在很多临床应用的障碍,如无靶向性、易产生毒副作用、耐药性或交叉耐药性等问题。顺铂对睾丸癌有特效，治愈率从原来的10％提高到85％。顺铂类药物副作用很多，包括：肾脏毒性；恶心、呕吐；神经毒性；耳毒性；秃头症；电解质紊乱。临床上，也会同博来霉素(bleomycin)、紫杉醇(paclitaxel)以及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等药物联用以达到更好的治疗效果。尽管如此，铂类抗癌药等应用受到自身的毒副作用和肿瘤细胞固有的和获得性的耐药性所限制。如何寻求临床治疗过程中，具有更高效、更低毒性的金属配合物类药物成为人们迫切需要解决的问题。因此，基于单功能顺铂金属配合物，使其具有靶向、复合功能，又能增效减毒，该类创新抗癌铂金属配合物物的研究成为一个国际热点。

叶酸是一种重要的B族水溶性维生素，又称维生素M，1941年从菠菜中分离而出，因绿叶中含量十分丰富而得名，又名喋酰谷氨酸。由于叶酸在膳食中的重要性逐渐被认识，特别是叶酸与出生缺陷、心血管病及肿瘤的研究逐步深入，叶酸已成为极其重要的微量营养素。叶酸在嘌呤与嘧啶的合成、氨基酸的相互转化作用以及某些甲基化的反应中都发挥着重要作用。如四氢叶酸所携带的甲酰基团用于下列各种反应：①嘌呤合成中2、5、8位碳；②甘氨酸转变为丝氨酸；③高半胱氨酸甲基化形成蛋氨酸；④由尿嘧啶合成胸嘧啶；⑤由乙醇胺合成胆碱；⑥尼克酰胺甲基化形成N′-甲基尼克酰胺等。人体缺乏叶酸产生巨成红细胞贫血，舌炎和腹泻。

本研究运用叶酸作为金属铂的配位分子，与二胺类配体共同与铂等过渡金属配位反应，优选地制备了创新奥沙叶铂金属配合物[Pt(DACH)(FA)₂]。研究表明，该优选的奥沙叶铂配合物，水溶性好、抑制小鼠实体瘤疗效显著、毒副作用比奥沙利铂显著降低。因此，该类创新奥沙叶铂金属配合物在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

发明内容