[发明专利]一种苯并β-内酰胺及其制备方法

说明书

本发明提供了一种苯并β‑内酰胺及其制备方法，该苯并β‑内酰胺主要结构特征是具有苯并β‑内酰胺的骨架。本发明的苯并β‑内酰胺可以由简单的邻氨基苯甲酰胺及其衍生物为起始原料经重氮化反应合成，反应条件温和，产率较高，反应速度快；β‑内酰胺骨架在药物分子中普遍存在，苯并β‑内酰胺类化合物具有抗癌、抗菌、抗真菌等活性。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种苯并β-内酰胺及其制备方法。

背景技术

苯并β-内酰胺类化合物具有抗癌、抗菌、抗真菌等药理活性，在医药领域有较大的应用潜力。但该类化合物具有较大张力的四元环内酰胺骨架，容易分解，因此其合成有较大难度。目前文献报道的苯并β-内酰胺类化合物的主要合成方法有两类。第一类是以苯甲酰亚胺为原料，将其进行烷基化，然后在碱的作用下重排为苯并β-内酰胺[R.A.Olofson,Robert K.Vander Meer,Stamoulis Stournas,J.Am.Chem.Soc.,1971,93,1543-1544；R.A.Olofson,Robert K.Vander Meer,Dennis H.Hoskin,Marguerite Y.Bernheim,Stamoulis Stournas,David S.Morrison,J.Org.Chem.,1984,49,3367-3372]。该方法的缺点包括：1)苯甲酰亚胺亲核性较弱，简单的卤代烃不能与其反应，需要特殊的烷基化试剂；2)副反应较多，产率较低；3)对于N-芳基或N-酰基苯并β-内酰胺类化合物不适应。第二类方法是以邻氨基苯甲酸为原料，在缩合剂作用下发生分子内酰胺化得到苯并β-内酰胺[InulAnsary,Arijit Das,Parth Sarthi Sen Gupta,Amal KumarBandyopadhyay，SyntheticCommunications,2017,47,1375-1386]。缩合剂包括2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)等。该方法的缺点包括：1)只适用于N-酰基苯并β-内酰胺，对N-烷基和N-芳基苯并β-内酰胺不适用；2)缩合剂分解后产生的副产物较多，原子经济性较差；3)缩合剂价格昂贵。另外，热解或光解靛红、邻苯二甲酰亚胺、靛红酸酐也可制备苯并β-内酰胺，但由于原料所限，仅仅局限于合成氮原子上无取代基的苯并β-内酰胺[Hanna Rostkowska,Leszek Lapinski,Maciej J.Nowak,J.Phys.Chem.A,2020,124,4106-4114]。因此，发展新的合成苯并β-内酰胺的方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有苯并β-内酰胺骨架的药物中间体。

本发明的苯并β-内酰胺是具有结构式(1)的抗癌、抗菌、抗真菌活性的化合物：

式中：R¹选自各种芳基、取代的芳基、脂肪族取代基及带官能团的脂肪族取代基等；

所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等，取代的芳基上的取代基是卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基等；

所述脂肪族取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基等；

所述带官能团的脂肪族取代基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、醚键、卤原子等的碳链；

R²选自卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、酰基、硝基、氰基等。

本发明的另一目的是提供上述苯并β-内酰胺的两种制备方法，首次以邻氨基苯甲酰胺类化合物为起始原料，经原位生成重氮盐、分子内C-N键形成，反应条件温和简单，反应时间短，产率高，具体步骤如下：

方法一：