[发明专利]具有泵送恒速释药特性的肠靶向双腔室海藻酸钙基复合微胶囊及其制备方法

说明书

本发明提供了具有泵送恒速释药特性的肠靶向双腔室海藻酸钙基复合微胶囊及其制备方法。该复合微胶囊具有助推室和载药室两个独立的腔室，助推室与载药室之间通过隔膜隔开，助推室和载药室的囊壁由海藻酸钙‑壳聚糖内层、鱼精蛋白中间层和二氧化硅壳层组成，载药室的囊壁的内层中嵌有肠溶微球；助推室内包封有羧甲基纤维素钠与助推剂的混合液，载药室内包封有羧甲基纤维素钠与疏水药物的混合液；在肠道pH条件下，助推室为载药室中药物的释放提供泵送推动作用，使载药室中的药物实现零级恒速释放。本发明可解决现有微胶囊无法实现疏水药物肠靶向恒速释放的问题。

技术领域

本发明属于口服肠靶向给药系统领域，涉及一种具有泵送恒速释药特性的肠靶向双腔室海藻酸钙基复合微胶囊及其制备方法。

背景技术

口服肠靶向药物递送系统能定位于肠部释放药物，可避免蛋白质、多肽等药物在胃部低pH值环境中发生变性、失活现象，在治疗肠道疾病方面具有独特的优势。通过微胶囊技术将药物包封制备成可供口服的微型胶囊，可解决片剂、丸剂及胶囊剂等传统制剂存在的诸多问题，例如，可屏蔽药物不良气味、增加药物的稳定性、提高药物生物利用度，并且药物的释放过程更具可控性。现有的大多数微胶囊的释药机制仍然是以药物的浓度差为驱动力，不能实现药物的恒速释放。因此，研究开发可实现药物恒速释放的新型肠靶向微胶囊具有重要的意义。

利用渗透压差原理制成的渗透泵型给药系统，可以实现药物的恒速释放，且释药行为受生理因素影响较小，因此被广泛应用于药物控释领域。渗透泵控释制剂大多是由药物和渗透促进剂制得的片芯、具半渗透性和较好机械强度的包衣膜、以及释药孔这三部分综合作用制成的渗透泵片。如Chaudhary等制备了同时包载盐酸双环胺、双氯芬酸钾的微型结肠靶向双层渗透泵片，其利用结肠中特定的酶将包衣膜上的果胶分解而产生释放药物的小孔，实现了肠靶向释药。以肠溶性材料作为薄膜包衣，可得到肠靶向渗透泵制剂，以防止药物在胃部释放。然而，大多数渗透泵片剂在包衣过程中均使用了大量的有机溶剂，环保性有限且成本较高。He等制备了双腔室海藻酸钙微胶囊，微胶囊的两个腔室中可包封不同的物质，通过在双腔室胶囊的一侧外壳中加入温度响应性纳米凝胶，使这一侧腔室的渗透性能具有温度敏感渗透性，另一侧腔室具有恒定的扩散渗透性，实现了不同物质的协同释放。然而，海藻酸钙在肠部pH环境中易溶胀溶解，稳定性和机械性能较差，难以控制疏水药物在肠部的释放速率和释放时间，难以在肠靶向药物释放领域应用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有渗透泵制剂存在的不足，提供一种具有泵送恒速释药特性的肠靶向双腔室海藻酸钙基复合微胶囊及其制备方法，以实现疏水药物的肠靶向恒速释放。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的具有泵送恒速释药特性的肠靶向双腔室海藻酸钙基复合微胶囊，该复合微胶囊具有助推室和载药室两个独立的腔室，助推室与载药室之间通过隔膜隔开，隔膜的主要成分为海藻酸钙，助推室和载药室的囊壁由海藻酸钙-壳聚糖内层、鱼精蛋白中间层和二氧化硅壳层组成，载药室的囊壁的内层中嵌有肠溶微球；助推室内包封有羧甲基纤维素钠与助推剂的混合液，助推剂为具有pH响应性的高分子材料，载药室内包封有羧甲基纤维素钠与疏水药物的混合液；在肠部pH条件下，助推室为载药室中药物的释放提供泵送推动作用，使载药室中的药物实现零级恒速释放。

上述复合微胶囊的技术方案中，在肠部pH条件下，肠溶微球溶解，可为载药室提供更多的释药微通道，肠溶微球的直径优选为40～60μm，肠溶微球的材质满足在胃部pH条件(pH＝1.5～3.0)下不发生溶解，在肠道pH条件(pH＝6.5～7.5)下能快速溶解即可，肠溶微球的材质可以为纤维素类或丙烯酸树脂类肠溶高分子材料，比如，肠溶微球的材质可以为羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。