[发明专利](E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸的合成方法

权利要求书

1.一种(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四氮唑-1-基)苯基)丙烯酸A的制备方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

a.3-氟-4-氯苯胺上保护基团得到3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯，其结构式为：

b.将步骤a所得3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯、正丁基锂或叔丁基锂和二甲基甲酰胺(DMF)按1:1.0～6:1.0～6的摩尔比溶于醚类溶剂中，反应温度为-90℃～-30℃，监测反应至反应完全，用饱和氯化铵溶液淬灭，经后处理制备(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：

c.将步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯通过HWE反应制得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：

d.将步骤c所得乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯在三氟乙酸作用下脱保护基制备(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：

e.将步骤d所得(E)-3-(6-氨基-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯经酰基化反应制备化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：

f.将步骤e所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯溶于四氢呋喃溶液中，加入三乙胺，在冰水浴下，滴加三氯氧磷溶液，搅拌反应1.5～2.5小时，反应结束后，将体系缓缓倒入冷的碳酸钠水溶液中控制其pH为中性，经后处理得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：所述的(E)-3-(3-氯-2-氟-6-甲酰胺基苯基)丙烯酸乙酯:三氯氧磷:三乙胺＝1:1.0～8:1.0～10；

g.将步骤f所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯与叠氮基三甲基硅烷按1:1.0～10.3的摩尔比混合，在-40℃～-25℃下，滴加水((E)-3-(3-氯-2-氟-6-异氰基苯基)丙烯酸乙酯:水＝1:1.0～10.3)，室温下搅拌反应2～3小时，TLC监测反应结束后，低温缓慢加入乙醇溶液至固体不再析出，抽滤，经纯化得到化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯，其结构式为：

h.将步骤g所得(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸乙酯在碱的作用下脱酯基制得化合物(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸A，其结构式为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a的具体步骤为：在惰性气氛保护下将4-氯-3-氟苯胺:4-(N,N-二甲基胺基)吡啶DMAP和二碳酸二叔丁酯按1:0.1～8.3:1.1～8.3溶于溶剂中，回流反应3.5～4小时，并监测反应至反应完全；用水淬灭反应，经后处理得化合物3-氟-4-氯苯基氨甲酸叔丁酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的温度为-85℃～-75℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中醚类溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c的具体步骤为：在惰性气氛保护下，将四氢呋喃加入到钠氢中，搅拌均匀，在冰水浴下，滴加膦酰基乙酸三酯，搅拌1～3小时；再滴加步骤b所得(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯的四氢呋喃溶液，搅拌1～3小时；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经后处理制得化合物乙基(E)-3-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯-2-氟苯基)丙烯酸酯，其结构式为：所述的(4-氯-3-氟-2-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯、膦酰基乙酸三酯和钠氢的摩尔比为1:0.1～3:1.1～5；所述的膦酰基乙酸三酯的结构式为：式中R₁、R₂为C1～C4的烷烃。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的R₁、R₂基团为乙基。