[发明专利]一种止痛止痒药物组合物及其应用方法

说明书

一种止痛止痒药物组合物及其应用方法，属于医药化学技术领域。本发明的研究发现单独抑制Na_v1.7或Na_v1.8的活性所产生的镇痛效果随着外周神经损伤的时程而降低，而且发现对Na_v1.7小分子抑制剂响应不佳的神经病理性疼痛小鼠对Na_v1.8的小分子抑制剂有较好的响应。根据此发现，我们研究不同Na_v1.7抑制剂和Na_v1.8抑制剂联合给药的镇痛效果，并发现联合给予合适剂量的Na_v1.7抑制剂PF‑05089771和Na_v1.8抑制剂PF‑04885614能显著增加镇痛效果和提高响应率至100％。因此PF‑05089771和PF‑04885614的组方可以治疗涉及Na_v1.7或Na_v1.8活性过高引起的疾病，包括但不限于顽固性的疼痛和瘙痒。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及钠离子通道Na_v1.7和Na_v1.8抑制剂在治疗Na_v1.7和Na_v1.8活性过高引起的疾病中的应用。

背景技术

神经病理性疼痛是一种难治的疼痛，目前临床一线药物Gabapentin和Pregabalin都只能对40％-60％的神经病理性疼痛患者有缓解效果，且有镇静(如嗜睡、疲劳、眩晕等)的副作用。因而需效果更好的治疗慢性疼痛的药物来救助患者。电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodium channel，Na_v)Na_v1.7和Na_v1.8在躯体感觉神经元中高表达，在瘙痒和疼痛传导中起重要作用，是一类跨膜糖蛋白复合体，由一个α亚基和数个β亚基构成。例如，编码Na_v1.7的α亚基的SCN9A的功能获得突变会引起遗传性红斑性肌痛和特发性小纤维神经性痛(SFN)，而缺失Na_v1.7导致人先天性对疼痛不敏感和敲除Na_v1.7小鼠没有任何疼痛(包括炎症性疼痛和神经性疼痛)。编码Na_v1.8的α亚基的SCN10A的功能获得性突变与SFN、神经病理性疼痛和糖尿病周围神经病变疼痛有关，而SCN10A的功能丧失突变会使人的机械疼痛敏感性降低，以及SCN10A敲除小鼠对伤害性机械刺激和热刺激具有更高的阈值(A.Kanellopoulos et al.,Voltage-gated sodium channels and pain-relateddisorders.Clin Sci(Lond).2016Dec 1；130(24):2257-2265)。基因敲除实验也证实Na_v1.7和Na_v1.8也是痒觉传导所必须的，表明它们是治疗痒的靶点(H.Kühn et al.,Complementary roles of murine Na_v1.7,Na_v1.8 and Na_v1.9 in acute itchsignalling.Sci Rep.2020Feb 11；10(1):2326.)。最近报道Na_v1.7和Na_v1.8在一部分背根神经节中的感觉神经元中共同表达，且需同时抑制Na_v1.7和Na_v1.8的活性才能抑制这部分感觉神经元的动作电位发放(D.Jurcakova et al.,Voltage-Gated Sodium ChannelsRegulating Action Potential Generation in Itch-,Nociceptive-,and Low-Threshold Mechanosensitive Cutaneous C-Fibers.Mol Pharmacol.2018 94,1047-1056)。因此推测可能需要同时抑制Na_v1.7和Na_v1.8的功能才能取得足够好的治疗某些疼痛的效果。