[发明专利]一种盐酸二甲双胍格列美脲缓释片及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，本发明公开了一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释片剂及其制备方法和用途。所述缓释片剂由含缓释材料组合的盐酸二甲双胍片芯与覆盖在外的含格列美脲的包衣层组成，所述片芯含片芯缓释组分组合物，所述包衣层含起防潮作用的弱碱脱水剂组合物，所述弱碱脱水剂组合物为葡甲胺和甘露醇的组合物。本发明的盐酸二甲双胍和格列美脲的缓释片剂不需要单独对格列美脲的负载进行包衣，也不需要其它的隔离层，缓释包衣液处方中弱碱性的葡甲胺和干燥时脱水较快的甘露醇快使得包衣层的防潮效果好，不需要增加其它的防潮层，同时实现盐酸二甲双胍的缓释和格列美脲的速释，简化了工艺步骤、节省了人力物力。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍与格列美脲的缓释片剂及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸二甲双胍为II型糖尿病治疗的一线用药，可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用；并通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，而且不会产生低血糖；盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。格列美脲与盐酸二甲双胍是溶出或释放完全不同的两种药物，格列美脲为第三代磺酰脲类抗糖尿病药物，可抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌，其药效高，作用长，每日仅需服用一次。口服单一降血糖药物，难以使血糖达到长期满意的控制。临床上常考虑利用不同降糖药物各自不同的作用机制，合理地联合应用可以取长补短，有利于糖尿病患者高血糖的控制，并能减少单种药的剂量，降低药物的不良反应，同时使降糖药常见的继发性失效出现机会减少、时间延长的策略。盐酸二甲双胍与格列美脲均为治疗Ⅱ型糖尿病用药，它们的联合应用具有协同效果，适用于单独使用磺酰脲类不能有效控制血糖的患者或已经同时服用磺酰脲类与二甲双胍进行联合治疗的患者。盐酸二甲双胍与格列美脲的联合应用，在国内外专利中已有申请和公开。

每日一次的盐酸二甲双胍的持续释放制剂已被开发并实现商业化多年

格列美脲与盐酸二甲双胍是溶出或释放完全不同的两种药物，通常的设计是将两药物处于各自独立的体系而避免溶出或释放的相互干扰。。由于盐酸二甲双胍的剂量规格大到500mg以上，缓释体系仅适合于采用如前所述的骨架型或是渗透泵型的片剂，而格列美脲的剂量则小至1mg～2mg，通常以包衣的方式将其负载于盐酸二甲双胍缓释片核的外表面。而通过包衣方式将速释组分负载于缓控释片芯外表面。上世纪九十年代即有多个商业化应用。包含盐酸二甲双胍药物成分的片芯与含格列美脲药组分的包衣层组成控缓释制剂成为盐酸二甲双胍与格列美脲的联合应用治疗II型糖尿病的主要剂型。美国惠氏药厂申请的美国专利US2003018028A1、美国史克必成制药公司申请的世界专利WO9903477A1等。WO2007103563A2、US2004219212A1以及韩国handok制药公司申请的KR20040076535等专利，均设计为含有盐酸二甲双胍和格列美脲的复方缓控释制剂，其中格列美脲为速释部分，盐酸二甲双胍为缓控释部分。

现有技术中，包含盐酸二甲双胍药物成分的片芯与含格列美脲药组分的包衣层组成控缓释制剂主要有骨架型缓释片芯外包隔离衣再包覆外部载药层模型、片芯+多层隔离层+防潮层模型、片芯激光打孔+含防潮层的包衣型。

专利U S 6 4 7 5 5 21 B1为一种初级渗透泵(Elementary Osmotic Pump，EOP)片剂，利用了盐酸二甲双胍高水溶性而无需添加其他的促渗透剂的特性，辅料成分相对较少，药物负载量较高，也称单一组成渗透泵技术(Single-Composition OsmoticTechnology，SCOT)，该技术具有高成本，技术难度大的缺陷。