[发明专利]免疫相关不良反应的标志物及其应用

说明书

本发明涉及免疫相关不良反应生物标志物及其应用，其包括LCP1和/或ADPGK。通过采用本发明的免疫相关不良反应（Immune‑related adverse events，irAEs)生物标志物及其应用，从而提供了一种有助于抗PD‑1/PD‑L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应进行早期预测和积极干预的试剂盒以及方法，从而提高患者的预后效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种免疫相关不良反应的标志物及其应用。

背景技术

抗程序性死亡受体1（anti-programmed death 1, PD-1）/抗程序性死亡配体（anti-programmed death ligand 1, PD-L1）抗体治疗激活机体免疫反应，并打破免疫稳态，由此引发的免疫相关不良反应（Immune-related adverse events, irAEs)会累及全身器官，严重时可导致死亡。肺炎是irAEs最常见的致命损伤，会导致10%患者死亡，占抗PD-1/PD-L1抗体治疗相关死亡率的35%。心肌炎是irAEs最重要的致死损伤，死亡率高达50%。因此，irAEs生物标志物的发现，对接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者治疗效益与风险比值的预测有决定作用。有报道显示T细胞受体（TCR）多样性、CD8+T细胞克隆扩增、肿瘤负荷突变（TMB）具有预测irAEs潜力，但是这些结论建立在单因素分析或者局限于有限的病例数。因此，需要对irAEs生物标志物的预测进行全面综合的分析研究。

发明内容

基于上述现有技术的状况，发明人尝试提供一种免疫相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs)生物标志物，从而提供一种有助于抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应进行早期预测和积极干预的试剂盒及其应用。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：

本发明一方面涉及免疫相关不良反应生物标志物，其包括LCP1和/或ADPGK。LCP1属于肌动蛋白丝束蛋白家族，在CD3/CD2或CD3/CD8共刺激下，LCP通过向T细胞表面加速转运CD69和CD25，促进T细胞激活；ADPGK在T细胞激活中介导代谢转换，加速糖酵解，降低线粒体的呼吸作用，增进T细胞葡萄糖摄入。本发明出人意料的发现LCP1和ADPGK是预测irAE发生的生物标志物，特别是LCP1和ADPGK组合的AUC值达到了0.8以上。

本发明另一方面涉及免疫相关不良反应的预测试剂盒，其包括LCP1和/或ADPGK的表达水平进行检测的试剂。优选的，所述试剂为免疫化学试剂。

本发明另一方面还涉及上述标志物或预测试剂盒在制备预测免疫相关不良反应的试剂盒中的应用。

在本发明的一个优选实施方式中，所述的免疫相关不良反应是抗PD-1/PD-L1抗体治疗引起的免疫相关不良反应。所述免疫相关不良反应包括但不限于肺炎、心肌炎、结肠炎、胰腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、下垂体炎、Ⅰ型糖尿病、肾上腺功能不全、结节病、白癜风、严重皮肤不良反应、血小板减少、肝炎、胃肠道毒性、神经系统紊乱、肾炎、葡萄膜炎。特别优选的免疫相关不良反应包括局限性肺炎。

在本发明的一个方面，所述的抗PD-1抗体包括但不限于纳武利尤单抗、派姆单抗、西米单抗，所述抗PD-L1包括但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗。

在本发明的一个优选实施方式中，所述抗PD-1/PD-L1抗体治疗的对象包括但不限于肺腺癌；SKCM，皮肤黑色素瘤；PRAD，前列腺癌；BLCA，膀胱尿路上皮癌；MESO，间皮细胞瘤；BRCA，乳腺浸润性癌；CESC，宫颈鳞癌与宫颈腺癌；PAAD，胰腺癌；OV，卵巢浆液性囊腺癌；HNSC，头颈部鳞状细胞癌；STAD，胃腺癌；THCA，甲状腺癌；CHOL，胆管癌；ACC，肾上腺皮质癌；READ，直肠腺癌；COAD，结肠癌；LIHC，肝细胞癌；LGG，脑低级别胶质瘤；GBM，多形性胶质母细胞瘤；UVM，葡萄膜黑色素瘤；UCS，子宫癌肉瘤的患者。