[发明专利]一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法。该注射液是由以下重量份的原料组成：奥硝唑原料药1份、无水乙醇1.5‑2份、丙二醇3‑4份、pH调节剂调节pH至5.0‑5.9。本发明提供了一种能够快速稳定的奥硝唑注射液的制备方法，抑制了奥硝唑基因毒性杂质的生成的同时，避免了引入其他物质造成的风险，同时可以加速奥硝唑原料溶解速度，对环境更加友好，胶体磨与配液罐形成一个封闭体系，不会对药液造污染。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种快速稳定的奥硝唑注射液及其制备方法。

背景技术

奥硝唑是具有抗菌作用的5-硝基咪唑衍生物，即1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑类药物。奥硝唑注射液是治疗厌氧菌感染的首选药物，对部分需氧菌也有一定抑制作用。与其他硝基咪唑类药物不同的是，奥硝唑不抑制乙醛脱氢酶，不会引起双硫仑反应。它用于治疗原生动物感染，也用于治疗和预防厌氧细菌感染。

中国发明专利申请CN200410092247.7（公开日2006.05.10）公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时，pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定，5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。中国发明专利申请CN200910272612.5（公开日2010.04.28）公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液，该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。中国发明专利申请CN201010238441.7（公开日2012.02.01）公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液，在配制药液时控制温度为25℃-35℃ ，pH值范围为2.5-4.0。中国发明专利申请CN201310028025.8（公开日2013.04.17）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70%，溶液的pH值为3.0-4.0。中国发明专利申请CN201410261673.2（公开日2014.11.05）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。

中国发明专利申请CN201410261673.2（公开日2014.11.05）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。

以上方法均使用注射用水或注射用水与醇类的混合溶液作为溶剂，当溶剂含有一定量的水分时，就为微生物的生长创造了有利条件，故在生产工艺中采用高温杀灭法对产品进行灭菌。

中国发明专利申请CN201410441760.6（公开日2014.12.10）奥硝唑注射液及其制备方法,以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、1-1.5g的丙二醇、2-2.5g的乙醇组成。其中，制备方法：将奥硝唑和乙醇、丙二醇混合均匀；将混合均匀后的物料进行至少两次加热冷却循环， 先从10-30℃的温度加热至40-60℃的温度， 然后从40-60℃的温度冷却至10-30℃的温度。此发明专利，公开的制备方法，虽然未添加注射用水进行高温灭菌，但制备方法中，使用多次的加热冷却循环，增加了反应步骤，且存在加热过程，容易导致药液稳定性差，杂质增加。

奥硝唑遇高温不稳定，在高温条件下，杂质1-环氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑增加。根据ICH指导原则，1-环氧丙基-2-甲基-5-硝基咪唑，含有基因毒性警示结构环氧丙基，具有基因毒性，根据最大日剂量及服药周期计算杂质限度为小于等于13ppm。