[发明专利]一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法

说明书

本发明公开了一种包含托伐普坦的药物固体制剂及制备方法：将托伐普坦原料药通过喷雾干燥处理，转化为无定型；其特征在于控制无定型固体分散体粉末粒径D90在35‑80微米；加入乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁等辅料，通过流化床制粒，得到体内溶解性好，生物利用度高的托伐普坦药物固体制剂。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种托伐普坦的药物固体制剂及其制备方法。

背景技术

托伐普坦由日本大冢制药公司开发，2009年分别在美国和欧洲上市，商品名：SAMSCA。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

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托伐普坦是选择性V2加压素受体拮抗剂，可用来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。托伐普坦药物固体制剂可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出。

托伐普坦BCS分类为Ⅳ类、难溶解难吸收药物，在体内药物生物利用度较低。

大冢制药的公开专利CN101686941A中公开了托伐普坦原料药和羟丙基纤维素通过溶于有机溶剂二氯甲烷与甲醇和/或乙醇，然后通过喷雾干燥方式制备成非晶形组合物，且公开了羟丙基纤维素量为托伐普坦的0.2-1倍，但该发明未说明固体分散体的粒径控制范围，无法很好的控制药物的溶解吸收。经研究，不同粒径固体分散体对药物的溶解和体内生物利用度有明显影响。

中国专利CN107963991A中为提高溶解性，将托伐普坦溶解重新析出，然后冷冻干燥得到无定型物；所用有机溶剂种类多，不利于绿色化学理念；且该技术不好控制无定型物粒径。

浙江华海药业股份有限公司的授权专利CN102406622B中采用喷雾干燥方式处理托伐普坦，但未提及控制粒径。

四川百利药业有限责任公司的授权专利CN102366412B中提到，将托伐普坦喷雾粉末粉碎过筛处理控制粒径，其操作流程较繁琐，粉碎处理过程物料损失较大，存在技术缺陷。

本发明对托伐普坦喷雾干燥工艺条件和固体分散体的粒径进行详细的体内外研究，令人意想不到的是并非粒径更细的固体分散体制备的组合物在体内有更高的生物利用度。托伐普坦制备的固体分散体需要一个特定的粒径范围才能确保组合物有良好的生物利用度。本发明通过不同粒径固体分散体的研究，发现了固体分散体最佳的粒径范围，从而完成发明。

发明内容

本发明目的在于对托伐普坦进行喷雾干燥处理，得到托伐普坦固体分散体，找出固体分散体的最佳粒度控制范围。并将固体分散体制备成一种生物利用度好的包含托伐普坦的药物固体制剂。

具体地，旨在实现上述目的，提供如下技术方案：

本发明的一种托伐普坦药物固体制剂，包含固体分散体形式的托伐普坦，其特征在于托伐普坦固体分散体颗粒粒径D90为35-80微米，所述托伐普坦固体分散体是通过喷雾干燥制得的。

上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，所述喷雾干燥，包括将托伐普坦与羟丙基纤维素混合，其中，托伐普坦与羟丙基纤维素的重量比为1:0.5-1:1，优选为1:0.5，溶于有机溶剂中，形成均匀的载药溶液，经过喷雾干燥处理，其特征在于喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在90℃-150℃，风量0.1-0.5m³/h。优选的，所述喷雾干燥过程工艺参数选择进风温度在110℃-140℃，风量0.3-0.5m³/h。

上述本发明的托伐普坦药物固体制剂，所述有机溶剂选自95%乙醇、无水乙醇、二氯甲烷和异丙醇中的一种或多种，优选为无水乙醇或二氯甲烷。