[发明专利]小分子化合物在抗非洲猪瘟病毒感染中的应用

说明书

本发明公开了小分子化合物在抗非洲猪瘟病毒感染中的应用，属于医药技术领域。本发明通过对E165R‑dUMP复合物的晶体结构分析，明确了E165R发挥水解作用的酶活中心，然后以E165R酶活中心结构为靶标，通过体外筛选获得了能够与E165R活性中心相匹配，并能够显著抑制E165R酶活性的1,2,3,4,6‑O‑没食子酰葡萄糖。进一步病毒水平实验表明，1,2,3,4,6‑O‑没食子酰葡萄糖能够显著抑制非洲猪瘟病毒在猪肺泡巨噬细胞中的复制，在临床治疗或预防ASFV感染方面有很高的应用价值。

技术领域

本发明涉及小分子化合物在抗非洲猪瘟病毒感染中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

非洲猪瘟(African swine fever，ASF)是由非洲猪瘟病毒(ASF virus，ASFV)感染所引起的严重危害养猪业的高度致死性疾病，对世界经济和食品安全构成了严重的威胁。ASF疫情首次于1921年在肯尼亚地区爆发，随后在非洲一些国家和地区流行。近几十年里，ASFV已由非洲迅速传播至欧洲和亚洲等地区，并呈现进一步蔓延的趋势。ASFV作为一类有囊膜的双链DNA病毒，具有复杂且独特的多层膜结构，从内到外依次由核心、核壳、内膜、衣壳和外膜组成。有囊膜的ASFV病毒颗粒的直径约为250nm，基因组全长为170-194kb，能够编码150-167种蛋白，分别参与病毒粒子的组装、基因组复制和病毒抵御宿主免疫等过程。由于ASFV病毒粒子的结构复杂，基因组巨大，编码蛋白众多，导致目前对其免疫原性蛋白和免疫逃逸机制了解得不是十分清楚。目前仍未成功研发有效的抗ASFV疫苗和抗病毒药物，扑杀仍是控制ASFV扩散的唯一手段。

dUTPase作为一种重要的核酸水解酶，能够水解dUTP产生dUMP和PPi，从而维持基因组复制的保真性和完整性。目前越来越多的病原体如锥虫、恶性疟原虫、结核分枝杆菌以及人类等的dUTPase已被作为药物研发的靶点。ASFV编码的dUTPase称为E165R蛋白，该蛋白对ASFV在猪巨噬细胞中的高效复制具有十分重要的作用，研究表明敲除E165R导致ASFV在肺泡巨噬细胞中的扩增效率显著降低。因此ASFV E165R蛋白可以作为抗病毒药物的靶点，用于抗ASFV药物的研发。

发明内容

本发明以ASFV E165R为靶点，筛选具有抗ASFV作用的小分子化合物，并提供一种有效地预防和治疗非洲猪瘟的药物。

本发明的第一个目的是提供小分子化合物在制备抗非洲猪瘟病毒的药物中的应用；所述小分子化合物为1,2,3,4,6-O-没食子酰葡萄糖(Pentagalloylglucose)或其衍生物。

在一种实施方式中，所述1,2,3,4,6-O-没食子酰葡萄糖还可替换为式1所示的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅可选自：H，C1～C3烷基，苯基或没食子酰基。

在一种实施方式中，所述非洲猪瘟病毒包括但不限于Pig/HLJ/18毒株，或与该毒株具有99％以上相似度的DNA病毒。

本发明的第二个目的是提供一种预防或治疗非洲猪瘟的药物，所述药物的有效成分包括1,2,3,4,6-O-没食子酰葡萄糖(Pentagalloylglucose)或其衍生物。

在一种实施方式中，所述1,2,3,4,6-O-没食子酰葡萄糖还可替换为式1所示的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅可选自：H，C1～C3烷基，苯基或没食子酰基。

在一种实施方式中，所述药物中1,2,3,4,6-O-没食子酰葡萄糖的含量不低于20μM/g或20μM/mL。