[发明专利]α-L-岩藻糖苷酶抑制剂在制备治疗小儿肺炎的药物中的用途

说明书

本发明提供一种α‑L‑岩藻糖苷酶抑制剂脱氧岩藻糖野尻霉素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗小儿病毒性肺炎的药物中的用途。所述脱氧岩藻糖野尻霉素或其药学上可接受的盐抑制病毒活性，降低受试者的肺指数、降低死亡率、延长存活时间，抑制炎症因子产生，降低IFN‑γ，TNF‑α和IL‑6水平。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及脱氧岩藻糖野尻霉素(Deoxyfuconojirimycin)或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗受试者中小儿肺炎的药物中的应用。

背景技术

小儿肺炎是婴幼儿时期的常见病，是婴幼儿死亡的常见原因。肺炎是由病原体感染或吸入羊水及油类和过敏反应等所引起的肺部炎症，主要临床表现为发热、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难以及肺部啰音等，早期体温为38～39℃，亦可高达40℃。除呼吸道症状外，患儿可伴有精神萎靡，烦躁不安，食欲不振，腹泻等全身症状。小婴儿常见拒食、呛奶、呕吐及呼吸困难。引起小儿肺炎的病原体包括细菌、病毒、支原体、衣原体、真菌等。其中，病毒性肺炎在小儿肺炎中占比很高，呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等病毒感染是引起小儿病毒性肺炎的主要病原体。两种或多种病毒可以混合感染，病毒性肺炎也可继发细菌感染。

临床上常用的治疗小儿肺炎的药物包括西药抗病毒药和中成药。西药抗病毒药根据化学结构主要分为核苷类抗病毒药，非核苷类抗病毒药和干扰素。其中，核苷类抗病毒药主要模拟天然核苷酸的结构，竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA链中，终止DNA链的延长，从而抑制病毒复制。临床上常用的核苷类抗病毒药包括利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、西多福韦等。非核苷类抗病毒药物主要有阿比多尔，阿比多尔是一种非核苷类光谱抗病毒药，体内外实验表明，对多种病毒包括流感病毒、人鼻病毒、柯萨奇病毒、腺病毒都有抑制作用。阿比多尔抑制病毒的作用是通过直接杀伤病毒和抗病毒生物合成，而且随着药物与细胞作用时间的延长，治疗指数也随之增大。干扰素是有关生物细胞在病毒感染或其他有声剂刺激下产生的一类蛋白质，干扰素不直接作用于病毒，它通过引起细胞产生某些酶类和其他机制发挥抗病毒作用，对DNA、RNA病毒都有作用。西药抗病毒药在发挥抗病毒作用的同时，也存在诸多不良反应，利巴韦林大剂量服用可至可逆性贫血，干扰素可能使患者出现发热头痛、乏力，白细胞水平降低和转氨酶升高等副作用。阿昔洛韦有暂时性肾功能不良反应，更昔洛韦可使白细胞和血小板水平降低。而中药抗病毒药作用机制不明确，治疗效果不确切，存在诸多不确定性。因此，临床上仍需要开发新的治疗小儿病毒性肺炎感染的药物。

亚氨基糖是一类合成糖类化合物。他们能够干扰糖基水解酶(糖苷酶)和糖基转移酶，具有相当多的生物活性，包括抗糖尿病、抗虫、调节植物生长、免疫调节，抗癌以及抗细菌和病毒感染等。在这类亚氨基糖类化合物中，α-D-葡糖苷酶抑制剂以及α-L-岩藻糖苷酶抑制剂受到广泛关注。研究表明，α-葡糖苷酶I抑制剂，例如脱氧野尻霉素和栗精胺能够干扰了HIV病毒包膜糖蛋白(如糖蛋白gp120和gp41)的正确糖基化，具有抗逆转录病毒活性。N-丁基脱氧野尻霉素对牛病毒性腹泻病毒(BVDV)具有活性，可诱导病毒包膜蛋白的错折叠。此外，该化合物作为一种新型糖脂类生物合成抑制剂还有抑制人乙肝病毒(HBV)的活性。栗精胺除了抗HIV活性外，还被发现具有抗麻疹病毒的活性，这两种效应都归因于病毒糖蛋白的异常折叠。此外，栗精胺还干扰了流感病毒神经氨酸酶在细胞表面的表达以及登革病毒包膜糖蛋白的正确折叠，具有抗流感病毒和登革热病毒的活性。而现有技术中缺乏与α-D-葡糖苷酶抑制剂结构类似的α-L-岩藻糖苷酶抑制剂抗病毒活性的报道。

本发明的研究表明，α-L-岩藻糖苷酶抑制剂脱氧岩藻糖野尻霉素(Deoxyfuconojirimycin)对常见呼吸系统病毒腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒或副流感病毒等都有显著的体外抗病毒活性，并进一步的，通过动物模型，证实了岩藻糖野尻霉素在甲型流感病毒引起的新生小鼠肺炎中的抗病毒作用，进而完成本发明。

发明内容