[发明专利]一种口服降糖肽在制备治疗或预防糖尿病并发心血管疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及一种口服降糖肽的用途，该用途为用于制备治疗或预防糖尿病并发心血管疾病的药物或药物组合物。该口服降糖肽为多肽OHP2。该多肽能有效改善糖尿病引起的心肌肥大以及纤维化损伤、降低相关心肌酶的含量，还能调节脂代谢水平、改善心肌细胞氧化应激和线粒体损伤，从而发挥保护心脏的作用，因此该多肽可作为治疗或预防糖尿病并发心血管疾病(尤其是糖尿病心肌病)的候选分子，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种口服降糖肽在制备治疗或预防糖尿病性心肌病药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

糖尿病是一种在遗传易感基础上，由多种内外因素相互作用导致不同程度胰岛素分泌相对不足引起的、以高血糖和胰岛素抵抗为特征的慢性代谢疾病。截至2017年，全球糖尿病患者高达4.25亿，如果不采取任何措施，预计到2045年，患有糖尿病的人数可能会上升到6.29亿，所以糖尿病已经成为一个日益严重的全球健康问题。糖尿病患者大多死于糖尿病并发症，其中糖尿病患者并发心血管疾病具有很高的死亡风险，比一般人高2-4倍，占相关死亡率的65％。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是主要的心血管并发症，其独立于冠状动脉疾病或高血压等心血管疾病，是心肌结构和功能异常的心肌疾病。

糖尿病心肌病的发病机制十分复杂，尚未完全阐明，目前的研究显示主要包括糖脂代谢紊乱，胰岛素抵抗，炎症反应，氧化应激，内质网应激，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的激活等。尽管研究者们对糖尿病心肌病复杂的病理生理过程已经有所研究，但在临床实践中还没有用于指导治疗的具体策略。目前，降低血糖水平仍是糖尿病心肌病治疗方案的基础，但是在糖尿病发展后期，由于多因素的共同作用，单纯控制血糖对大血管并发症的作用很有限，所以还需要辅以降压治疗，调脂治疗和抗血小板治疗等。

从2008年起，美国FDA和欧洲药品管理局要求所有新申请上市的降糖药物强制进行心血管结局试验，以评估其对心血管的影响。研究结果表明，部分降糖药物可以改善心血管健康，超出了它们的血糖控制能力，其中就包括利拉鲁肽和索玛鲁肽等多肽类药物、以及恩格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类药物。利拉鲁肽和索玛鲁肽均为诺和诺德公司开发的脂肪酸修饰的多肽产品，在临床研究中，利拉鲁肽显著降低了严重心血管事件的死亡风险，而索玛鲁肽治疗降低了合并的主要结局包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。恩格列净是一种可以口服的化药，它主要通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收达到降糖效果，其临床试验结果显示，与安慰剂相比，恩格列净可降低心血管疾病的相对风险，并可减少因心力衰竭住院的风险，但是恩格列净可能使下肢截肢和糖尿病酮症酸中毒的风险增加2倍。与之相比，多肽类降糖药物的副作用较少，适合于长期用药的糖尿病患者，但由于多肽类药物体内稳定性差，需要频繁注射，这样不仅增加了患者的学习成本，而且长期重复注射也会给患者带来了诸多痛苦，即使是艾塞那肽周制剂，病人依从性也没有明显改善。因此，开发口服给药的降糖多肽一直以来都是研发的热点。

以艾塞那肽及其类似物为代表的多肽类降糖药物是近年来研发的热点。艾塞那肽注射液已于2005年经美国FDA批准上市，在众多的研究中显示出有益的降血糖和心脏保护作用。临床研究表明，艾塞那肽有良好的降血糖以及减重效果，并且可以降低心力衰竭复发的风险；另外，艾塞那肽还可减少ST段抬高心肌梗死患者的再灌注损伤。也有临床前研究发现，艾塞那肽可以通过抑制ROCK/PPARα通路介导的心脏脂质堆积和脂质毒性改善糖尿病小鼠的结构和功能异常。

以艾塞那肽及其类似物为代表的这一类降糖药物，因具有低血糖风险小、延缓胃排空、降低体重、心血管和肾脏的保护作用等诸多优势，是极为理想的一类降糖药物。然而，这并不表示此类降糖药物中的每个具体药物都具有心肌保护作用。

目前，糖尿病心肌病没有特定的治疗指南，以艾塞那肽为代表的兼具降糖与心脏保护作用的药物受到广泛关注，但是有研究发现有的艾塞那肽突变体并没有明显的心血管收益，利西拉来就是其中具有代表性的一个药物。