[发明专利]双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途

说明书

本发明公开了双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。本发明的双苯基脲类化合物及其药物组合物对VEGFRs以及NAMPT具有很好的抑制活性，对肿瘤细胞的生长具有较好的抑制作用。

技术领域

本发明属于创新药物化学领域，特别涉及双苯基脲类化合物及其药物组合物、制备方法及用途。

背景技术

癌症是困扰人类健康的重大疾病，研究与开发新型抗肿瘤药物是生物医药领域的重大课题和长期任务。目前，癌症治疗中存在的主要问题包括药物缺乏特异性产生毒副作用、预后差复发率高以及长期使用产生耐药性等。血管生成是指原有血管通过发芽的方式产生新血管的一种过程，其一般仅在创伤愈合期及胚胎发育期的情况下发生，成年人很少出现血管生成。但是在病理条件下，人体内就会发生异常的血管生成，特别在肿瘤生长过程当中更加需要新生血管的产生供应氧、营养物质与排泄代谢物。因此，在恶性实体肿瘤的生长、侵袭及转移的过程中血管生成发挥着极其重要的作用。肿瘤的生长、扩散与转移都依赖着新生血管的生成。抑制肿瘤新生血管的生成，切断运送营养物质至癌细胞的途径，就可有效达到抑制癌细胞增殖的效果。血管内皮生长因子(VEGF)家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(P1GF)，与它的受体血管内皮生长因子受体(VEGFR)，包括VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2和VEGFR-3(Flt-4)，在多种肿瘤中高表达，有助于肿瘤血管网的发展与维持，这会促进肿瘤细胞的生长和转移。因此，抑制VEGF及其受体VEGFR介导的信号通路是一种行之有效的抗肿瘤策略。VEGFR小分子抑制剂的研究备受关注，目前已经有9个VEGFR小分子抑制剂上市，还有多种不同结构的VEGFR小分子抑制剂处于临床前或者临床的不同研究阶段。相比于单克隆抗体，小分子抑制剂的作用靶点并不单一，抑制活性更广，但是存在选择性较差导致的毒副作用较大以及产生耐药性等问题。

近年来大量研究表明，代谢方式发生改变是癌症的重要标志之一，且代谢网络中许多关键分子和信号通路已经被开发成为有效的抗肿瘤靶点，其中NAD⁺的代谢成为研究热点，而催化其合成途径的关键酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)备受关注。NAD⁺是体内许多氧化还原酶的辅因子而参与体内氧化磷酸化、糖酵解、磷酸戊糖途径等能量代谢过程，也是许多信号转导过程中关键酶的底物，比如乙酰化酶sirtuins的去乙酰化和ADP核糖基化、PARP1的多聚ADP核糖基化等。NAD⁺在体内有多条物合成途径：一条以色氨酸为起始原料的从头合成途径和另外三条分别以烟酰胺(Nicotinamide，NAM)、烟酸(Nicotinic acid，NA)和烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside，NR)为起始原料的补救合成合成途径。以NAM为起始原料的补救合成途径是体内补给NAD⁺最主要的途径，而NAMPT是催化这一过程的关键限速酶。肿瘤细胞增殖速率和能量需求远远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对NAD⁺的依赖性更高，对NMAPT活性的变化更为敏感。目前已经有大量NAMPT抑制剂被报道，其中最典型的是进入临床研究的FK866和CHS828，但是存在半衰期短、产生剂量依赖性毒性等问题。因此，FK866和CHS828对肿瘤细胞缺乏选择，无法单剂用药。

多靶点药物可以降低毒性、增加疗效，并且有望解决耐药性问题。另外，多靶点药物可以避免联合用药存在的缺陷，比如药物-药物相互作用、药代动力学性质复杂、无法确保两(多)种药物到达治疗靶点、病人的依从性差等问题。本发明将VEGFR抑制剂和NAMPT抑制剂的活性片段进行合理拼接得到了VEGFR/NAMPT双靶点抑制剂，有望解决VEGFR抑制剂产生的耐药性问题以及NAMPT抑制剂毒性较大的问题。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供双苯基脲类化合物及其药物组合物及药物组合物，用以解决现有抗癌药物疗效弱、耐药、毒副作用较大等问题。

本发明另一目的是提供所述双苯基脲类化合物的制备方法。