[发明专利]一种抗PD1-CD19双特异性抗体、其药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及抗体药物领域，尤其是涉及一种抗PD1‑CD19双特异性抗体、其药物组合物及其用途。该抗体包含：重链和轻链，所述的重链和轻链均包括可变区，可变区包括互补决定区。还包含免疫球蛋白抗体IgG和可变片段scFv，scFv包含可变区VH和可变区VL。本发明将两种特异性的单链抗体用分子生物学技术串联在一起，利用其抗表皮生长因子受体一端识别肿瘤细胞，另一端利用抗PD1单链抗体识别并激活T淋巴细胞，从而达到清除肿瘤细胞的作用。

技术领域

本发明涉及抗体药物领域，尤其是涉及一种抗PD1-CD19双特异性抗体、其药物组合物及其用途。

背景技术

PD1基因是一种55kDa的跨膜蛋白，其分子由4个亚基组成：δ、ε、γ、ζ，各自的分子质量分别为18.9kDa、23.1kDa、20.5kDa、18.7kDa，其为Ig基因超家族的一员。PD1是在活化的B细胞、T细胞和髓样细胞上表达的CD28家族的抑制性成员。

CD19是95kDa的膜受体，它在B细胞分化早期表达，并且继续表达直到B细胞被触发最终分化。CD19的胞外域含有两个被较小的潜在二硫键连接的结构域分隔开的C2型免疫球蛋白(IG)样结构域。CD19胞质域在结构上是独特的，但是在人、小鼠和豚鼠之间高度保守(Fujimoto等人，Semin Immunol.(1998)10:267)。CD19是在B淋巴细胞表面上发现的蛋白质复合物的一部分。

CD19在正常及恶性B淋巴细胞中均有表达，被视为B细胞发育过程中的一个涵盖阶段较长的最为可靠的表面标记物。在正常淋巴组织中，CD19表达于生发中心的B细胞和滤泡树突状细胞、套细胞、滤泡间T细胞区的树突状大细胞，与CD19和CD22染色模式基本相同。但同CD22相比，CD19在前B细胞中也表达。此外，通过流式细胞学检测方法，CD19在人体组织分离得到的浆细胞中可以检测到。通常来说，CD19在B淋巴细胞瘤中表达，其中包括B淋巴细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、边缘区淋巴瘤。

B淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤是原发于骨髓造血系统和淋巴结并弥漫全身的恶性肿瘤。传统的放化疗虽然有一定疗效，但没有选择性，对正常组织的损伤很大。近年来，生物治疗方法广泛应用于肿瘤治疗，尤其是单克隆抗体，并因其特异靶向性、高亲和性而收到了良好效果。单抗通过Fc段与效应细胞表面活性受体PD-L1结合，从而介导杀伤作用，但具有免疫杀伤作用的T细胞因为表面缺乏上述受体而不能被有效介导，从而削弱了机体对肿瘤的免疫效应。

双特异性抗体(bispecific antibody，BiAb)是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，即一个抗体分子中的两个抗原结合部位可分别结合两种不同的抗原表位的抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，产生导向性的效应功能。双特异性抗体的一条臂结合肿瘤标志物，另一条臂结合T-细胞特异表面抗原，例如PD-1，可以克服上述问题并且连接肿瘤细胞和T-细胞。BiAb在生物医学中，特别是在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。通过BiAb介导的细胞毒作用杀死肿瘤细胞是当前免疫治疗应用研究的热点，其主要特点是BiAb能同时结合肿瘤相关抗原和免疫效应细胞上的靶分子，直接触发免疫效应细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。

发明内容

本发明提供一种抗PD1-CD19双特异性抗体、其药物组合物及其用途。

为实现上述的发明目的，本发明采取的实施方式如下：

一种抗PD1-CD19双特异性抗体，其特征在于，该抗体包含：重链和轻链，所述的重链和轻链均包括可变区，可变区包括互补决定区。

所述的一种抗PD1-CD19双特异性抗体，其包含免疫球蛋白抗体IgG和可变片段scFv，scFv包含可变区VH和可变区VL。

一种药物组合物，其包含所述的抗PD1-CD19双特异性抗体。