[发明专利]ENPP1抑制剂与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供ENPP1抑制剂与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，所述ENPP1抑制剂包括SYL‑001或载体递送的siENPP1、shENPP1、CRISPR‑Cas9制剂，所述抗癌药物包括顺铂、厄洛替尼、吉非替尼或奥希替尼。本发明发现ENPP1抑制剂与化疗药物顺铂及肺癌靶向药物(厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼)协同发挥抗肿瘤作用，显著抑制并延缓耐药复发现象的产生，所述癌症包括结直肠癌、宫颈癌、肺癌。更重要的是，ENPP1抑制剂尤其显著抑制已耐药复发的肺癌细胞的增殖、迁移并逆转耐药。因此，ENPP1抑制剂可应用于治疗预防耐药及逆转耐药，具有高效的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及ENPP1抑制剂与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症是威胁全球人类健康的重大疾病之一。2019年国家癌症中心发布的最新统计数据表明恶性肿瘤的发病率和死亡率仍呈持续上升趋势。肺癌、肝癌、结直肠癌、女性乳腺癌等是我国主要的恶性肿瘤，肺癌和乳腺癌分别位于男性癌症发病及女性癌症发病人数首位。随着分子诊断技术的发展，人们发现了一系列癌驱动基因的突变和异常表达驱动着肿瘤的发生和发展。针对驱动基因阳性的患者可以使用分子靶向治疗，如EGFR突变的非小细胞肺癌使用EGFR-TKI可以极大地抑制肿瘤的生长，而针对驱动基因阴性的患者可以使用传统化疗药物如顺铂、紫杉醇。包括分子靶向治疗在内的化疗虽然在用药前期可以抑制肿瘤的生长，但不可避免的会发生耐药现象，而已有的耐药机制涉及范畴有限，其他层面的耐药机制如肿瘤代谢、表观遗传等仍存在诸多未解，因此迫切需要从新的思路和维度拓宽肿瘤耐药机制，补充和提升克服耐药策略。

ENPP1(Ecto-Nucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1)为核苷酸焦磷酸酶家族，通过水解ATP、GTP、cGAMP及NAD等多种核苷酸参与非经典嘌呤代谢。ENPP1在骨组织、软骨表达量较高，其产物焦磷酸(PPi)主要参与构成人体骨组织含量最高的无机成分-羟基磷灰石，因此目前国际研究重点关注ENPP1调节焦磷酸盐水平促进骨矿化以及软组织钙化等，但未见ENPP1在肿瘤代谢调控和肿瘤耐药产生作用。

SYL-001是常用的ENPP1抑制剂，化学名为别名:(R)-O-(3,4-二羟基肉桂酰)-3-(3,4-二羟苯基)乳酸,3,4-二羟基肉桂酸(R)-1-羧基-2-(3,4-二羟基苯基)乙酯，分子式为：C₁₈H₁₆O₈，分子量为360.31，结构式如下：

发明内容

本发明的第一个目的在于，提供ENPP1抑制剂与抗癌药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，ENPP1抑制剂能够抗癌药物协同发挥抗肿瘤作用，并可延缓耐药的发生。

本发明的第二个目的在于，提供ENPP1抑制剂在制备治疗耐药复发肿瘤药物中应用，抑制ENPP1可抑制肺癌细胞的增殖能力，尤其显著抑制已耐药复发的肺癌细胞的增殖能力。

本发明的第三个目的在于，提供一种治疗耐药复发肿瘤的药物组合物，ENPP1抑制剂与化疗药物联用可逆转已耐药复发的癌症对靶向药物的耐药，可用于制备治疗癌症耐药复发的药物组合物。

为了实现上述目的，本发明提供了ENPP1抑制剂与化疗药物联合用药在制备抗肿瘤药物中的应用，所述ENPP1抑制剂包括SYL-001或载体递送的siENPP1、shENPP1、CRISPR-Cas9制剂，所述化疗药物包括传统化疗药物顺铂及靶向药物厄洛替尼、吉非替尼或奥希替尼。

作为一个优选方案，所述肿瘤是指耐药复发肿瘤，包括肺癌、宫颈癌和结直肠癌。