[发明专利]一种靶向CD47与PD-L1双功能融合蛋白的制剂

说明书

本发明提供了一种靶向CD47与PD‑L1双功能融合蛋白的制剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种靶向CD47与PD-L1的双功能融合蛋白的制剂。

背景技术

癌细胞的“免疫逃逸”被认为是肿瘤发生、发展和抗药的主要机制。肿瘤一般通过直接或间接抑制T细胞的信号来保护自己躲过免疫系统的清除。肿瘤的免疫检查点疗法（immune chenkpoint therapy）是一类通过共抑制或共刺激信号等一系列途径调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫应答的治疗方法。

免疫检查点通过免疫应答过程中的共刺激和共抑制分子，发出“打开”或“关闭”免疫应答的信号，在调节T细胞应答的幅值与持续时间和维持自身耐受方面具有重要作用，防止损伤自身组织。目前已发现的免疫检查点分子有PD-1/PD-L1、CD47/SIRPα、CTLA-4/CD80/CD86等。

由于PD-1/PD-L1信号通路仅作用于T细胞的效应阶段，抗PD-1/PD-L1药物效果的发挥需要肿瘤抗原的递呈，临床上对于低免疫原性的肿瘤往往治疗无效（70%），需要与化疗、放疗、单抗药物连用；

靶向CD47的抗体具有激活巨噬细胞、增强T细胞抗原递呈等功能，与抗PD-1/PD-L1在功能上互补。然而CD47的表达并非严格意义上的肿瘤特异性，在健康的血红细胞表面也有表达，而且肿瘤细胞表面CD47表达仅仅高于正常细胞3.3倍，因此体内使用CD47抗体往往会引起贫血等不良反应。为了减轻副反应，与CD47高亲和力的SIRPα突变体只能以免疫增强剂的形式，以无Fc单体形式与其他抗体联用进行治疗。

靶向CD47与PD-L1的双功能融合蛋白（专利申请号CN201610372954.4）是一种人工设计的具有新型结构的重组蛋白，由二硫键链接的3条肽链组成，分别是SIRPα（CD47配体）突变体-Fc融合肽链和重组抗PD-L1抗体轻链、重链。该融合蛋白既能与PD-L1结合、阻断PD-1/PD-L1信号通路，又能与CD47结合、阻断CD47/SIRPα信号通路，能解决现有免疫检查点抗体药在疗效和安全性上不足的问题。然而由于该融合蛋白具有独特的氨基酸序列（一级结构）和高级结构，为了提高蛋白的稳定性、延长保质期，需要有针对性的开发一种制剂配方和/或制剂方法。

发明内容

为了提高靶向CD47与PD-L1的双功能融合蛋白（专利申请号CN201610372954.4，命名为IAB）在储存中的稳定性、延长保质期，本发明提供了一种制剂配方，技术方案如下：

所述的IAB蛋白由具有SEQ ID NO: 1（SIRPα突变体-Fc融合肽链）、SEQ ID NO:2（重组抗PD-L1单克隆抗体轻链）、SEQ ID NO:3（重组抗PD-L1单克隆抗体重链）所示的氨基酸序列的三条肽链组成，三条肽链之间通过二硫键链接。

所述的制剂配方包括以下剂量或浓度的IAB蛋白和辅料：

IAB，100±10 mg/mL；

一水合磷酸二氢钠，1.41±0.14 mg/mL；

七水合磷酸氢二钠，2.63±0.26 mg/mL；

精氨酸，10.0±1.0 mg/mL；

聚山梨酯80（PEG80），0.50±0.05 mg/mL

蔗糖，50±5 mg/mL；

配好后溶液的pH值为6.8±0.3。

更具体而言，所述的制剂配方包括以下剂量或浓度的IAB蛋白和辅料：

IAB，100 mg/mL；

一水合磷酸二氢钠，1.41 mg/mL；

七水合磷酸氢二钠，2.63 mg/mL；

精氨酸，10 mg/mL；

PEG80，0.50 mg/mL

蔗糖，50 mg/mL；