[发明专利]一种醋酸艾替班特的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)通过液相合成二肽片段Fmoc-Arg(NO₂)-Pro-OH和Fmoc-Ser(tBu)-D-Tic-OH；

(2)采用固相合成法，按照醋酸艾替班特主链肽顺序先将Fmoc-Arg(NO₂)-OH偶联到树脂固相载体上，脱Fmoc保护基后偶联下一个氨基酸，序列中的其他氨基酸按照以下顺序进行偶联和裂解：Fmoc-Oic-OH、Fmoc-Ser(tBu)-D-Tic-OH、Fmoc-Thi-OH、Fmoc-(Dmb)Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Arg(NO₂)-Pro-OH和Boc- D-Arg(NO₂)-OPfp，得到Boc-D-Arg(NO₂)-Arg(NO₂)-Pro-Hyp(tBu) -(Dmb)Gly-Thi-Ser(tBu)-D-Tic-Oic-Arg(NO₂) -树脂固相载体；

(3)利用裂解试剂裂解树脂肽，裂解试剂为三氟乙酸、苯酚、三异丙基硅烷和水以体积比为92.5：2.5：2.5：2.5混合所得，裂解试剂和树脂肽的质量比为8~10：1，10~20℃下反应3~4 小时，分离出裂解肽链；

裂解肽链溶于甲酸中，加入Pd/C催化脱去硝基，裂解肽链和Pd/C的质量比为3~4：1，在45℃下搅拌4-6小时，得到艾替班特粗品，纯化后制得醋酸艾替班特；

所述纯化分两步进行，第一步：将艾替班特粗品装入C18反相柱，以0.1%TFA水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行洗脱，收集目标峰馏分；第二步：将收集的目标峰馏分装入C18反相柱，用0.15%醋酸铵溶液洗涤，然后以0.2%醋酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，进行洗脱，收集目标产物。

2.如权利要求1所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，所述树脂固相载体为wang树脂。

3.如权利要求1所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，对于C-末端含酸基的氨基酸，在DIC/HOBT体系下进行偶联。

4.如权利要求1所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，各Fmoc氨基酸片段和肽偶联试剂的添加量与树脂取代物的摩尔比为2-4：1。

5.如权利要求1所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述分离出裂解肽链为：裂解反应结束后，收集滤液，加入异丙醚和甲苯并在20-30℃下放置以沉淀产物，将沉淀产物过滤，用异丙醚洗涤2-5次并干燥。