[发明专利]一种联合抗菌药物组合物及其应用

说明书

本发明提供了一种包含小檗碱和抗生素的联合抗菌药物组合物，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。小檗碱与抗生素的联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌效果显著，抑菌指数小于1，二者表现为叠加或协同作用；能够有效的降低抗生素的MIC值；还能够使多重耐药鲍曼不动杆菌对抗生素复敏。本发明的联合抗菌药物组合物对于耐药菌、特别是多重耐药鲍曼不动杆菌具有显著的抑制作用。

技术领域

本发明涉及药物组合物领域，具体涉及一种包含小檗碱和抗生素的联合抗菌药物组合物及其应用。

背景技术

鲍曼不动杆菌是一类革兰氏阴性杆菌，是非运动型、过氧化氢酶阳性、氧化酶阴性和严格需氧的细菌，它被认为是造成医院感染的重要病原菌之一。鲍曼不动杆菌可以引发多种获得性疾病，包括肺炎、皮肤和软组织感染、伤口感染、尿路感染等，其中，死亡率最高的感染是需要采用呼吸机辅助治疗的肺炎，在患有基础疾病或接受过重大外科手术的患者中更为常见，约占40％-70％。在过去的十多年中，鲍曼不动杆菌的抗生素耐药性显著提高，中国细菌耐药监测网细菌耐药性监测系统的报告显示，在2005年至2014年之间，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的耐药性从31％增加到66.7％。考虑到鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAb)多重耐药性日益增强的困境以及新型抗生素开发的相对困难等因素，联合用药已经成为一种可以改善治疗效果并可能预防出现新的耐药性的潜在选择。目前临床联合治疗方案主要集中为抗生素与抗生素两两组合，基于感染细菌的耐药谱，可以选择合适的联合用药组合。

小檗碱，又称黄连素，是一种淡黄色的异喹啉生物碱，其广泛存在于小檗属植物的根、根状茎和茎皮中。盐酸小檗碱是小檗碱最常见的一种形式，被认为是一种具有多种医学潜力的药物，具有抗菌、抗病毒、止泻、退热和抗炎等作用。在中国，含有小檗碱的中药如黄连被用作治疗胃肠炎、腹痛和腹泻的传统抗菌药物，其使用时间已经超过2000年，积累了大量的临床研究数据，表明小檗碱是一种安全的临床抗菌剂。

随着鲍曼不动杆菌耐药性日益剧增，其对传统意义上的治疗抗生素如碳青霉烯类药物产生耐药性，单独用药难以奏效。一些新型抗生素例如替加环素或粘菌素，虽然耐药率相对较低，但治疗成本较高且存在一定副作用。目前临床上多采用联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌造成的感染，但有时部分菌株耐药谱相对较广，可供选择的抗生素组合受限。国内虽然有美罗培南和舒巴坦或者法罗培南和他唑巴坦联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌的相关专利报道，但二者联用复敏效果不理想，抗生素浓度仍旧处于细菌耐药范围之内。

因此，寻找一种合理的抗菌药物组合具有重要的临床意义。

发明内容

为改善上述技术问题，本发明提供了一种联合抗菌药物组合物，其包含小檗碱与抗生素的组合；

其中，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。

根据本发明的实施方案，所述小檗碱可以为其盐的形式，例如盐酸小檗碱或硫酸小檗碱。

根据本发明的实施方案，所述小檗碱和抗生素的重量比可以为(1-4096):1，例如(1-1024):1，如(2-512:1)，示例性为4:1、8:1、16:1、32:1、64:1、128:1、256:1、512:1或4096:1。

根据本发明的实施方案，所述联合抗菌药物组合物包含以下的组合之一：

(1)盐酸小檗碱与舒巴坦的组合，二者的重量比可以为(2-512):1，例如(4-256):1，(8-128):1，示例性地为2:1、4:1、8:1、16:1、32:1、64:1或128:1；

(2)盐酸小檗碱与替加环素的组合，二者的重量比可以为(1-4096):1，例如(1-256):1、(2-128):1，(4-64):1，示例性地为8:1、16:1、32:1、64:1或4096:1；