[发明专利]一种化合物3β-acetoxyl-8-epiasterolid、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种化合物3β‑acetoxyl‑8‑epiasterolid、制备方法和用途。发明首次发现一种新化合物3β‑acetoxyl‑8‑epiasterolid，提供了其制备方法，并发现其可用作CREB激活剂。本领域技术人员知道：CREB与神经元保护息息相关；CREB在神经元的发育、再生、突触形成及修复等中起着关键性的作用，是调节中枢神经系统功能的关键性因子之一；CREB的激活与促进学习记忆有关；CREB的激活与抗焦虑、抗抑郁有关。因此，该化合物具有开发成神经元保护，促进神经元发育、再生、突触形成及修复，促进学习记忆，以及抗焦虑或抗抑郁药物的前景。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，涉及新颖天然化合物的分离、制备和应用，具体涉及一种倍半萜内酯类化合物、制备方法和医药用途。

背景技术

白术(zhú)，拉丁学名Atractylodes macrocephala。别名桴蓟，于术，冬白术，淅术，杨桴，吴术，片术、苍术等，属于菊科、苍术属多年生草本植物。喜凉爽气候，以根茎入药，具有多项药用功能。主要分布于四川、云南、贵州等山区湿地。白术具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎的功效，用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。《医学启源》记载:除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃，进饮食，安胎。

CREB是cAMP应答元件结合蛋白(cAMP response element binding protein)的简称，它于80年代后期被发现。CREB由341个氨基酸残基组成，分子量43000。分子结构分两个区域，N端区域与调节转录的功能有关，C端区域是与启动子结合的部位。CREB是一种细胞核内调控因子，它通过自身磷酸化实现调节转录的功能。研究发现，CREB在一些神经生理活动中如神经元的发育、再生、突触形成及修复等中起着关键性的作用，是调节中枢神经系统功能的关键性因子之一。具体作用包括：

※CREB与学习记忆的关系

CREB在学习记忆中作用的最初研究来自海兔。多次对海兔尾部的电刺激可使参与其缩尾反射的感觉和运动神经元之间形成突触连接的长时程易化，并可持续数天；与之相反的是单次刺激引起的的短时程易化持续时间却很短。长时程易化过程可通过引起cAMP增加来介导CREB磷酸化，进而诱导相关基因表达，最终导致感觉神经元中产生依赖于蛋白质合成的结构改变。随后在学习记忆和可塑性分子机制的研究中发现，海兔显示出的长时程易化类似于记忆的敏化行为，而且这种长时程易化需要cAMP-CREB信号通路的参与，首次提出关于学习记忆活动依赖性基因表达的机制。在动物学习记忆过程中或学习训练后抑制mRNA和蛋白的表达将阻断记忆的储存和长时程记忆的获得。另外，对果蝇、小鼠、大鼠等学习记忆的研究表明，长时记忆的形成从非脊椎动物到哺乳动物CREB起到重要作用。果蝇长时程记忆研究中，研究者利用热冲击条件诱导一个CREB的抑制蛋白表达后，便阻断了长时程记忆的形成，相反，诱导一个CREB激活蛋白的表达，则促进长时程记忆的形成。(文献：北京大学生命科学学院余瑞元等，CREB研究进展，中国生物工程杂志，2003；上海大学生命科学学院葛军等，CREB转录因子及其磷酸化信号通路的研究进展，安徽农业科学，2010年；宋海龙等，CREB信号通路在神经系统中的调控及功能，中国生物化学与分子生物学报，2013)。

※CREB与焦虑、抑郁等情绪的关系

国内外相关研究发现，CREB在维持正常情绪中起着重要的调控作用；动物实验结果也显示，海马组织中CREB合成不足或磷酸化程度下降均可使动物出现焦虑、抑郁等一系列情绪障碍。有研究发现抑郁症患者大脑神经细胞内cANP信号通路功能紊乱，抑郁患者额叶皮层CREB的mRNA表达降低，抗抑郁剂的通过提高细胞内CREB的含量发挥抗抑郁作用。Nakagawa通过对抑郁症发病机制的研究发现，应激和抑郁症下调了cAMP CREB系统，减少了CREB及p-CREB的表达，并从而减少了脑源性神经生长因子及其受体酪氨酸激酶B的表达(参考文献：CREB与学习记忆及情绪关系，医药论坛杂志，2008)。

可见，CREB激动剂具有极高的医疗价值，其发现和开发具有重要意义。