[发明专利]5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用

说明书

本发明涉及5‑氨基酮戊酸及其衍生物与乙酸衍生物所生成的盐化合物，其合成方法，制剂制备和应用。本发明所述的乙酸衍生物具有治疗多种皮肤病和美容的用途，与5‑氨基酮戊酸及其衍生物生成盐用于光动力学疗法，有协同或增效作用，改善理化性质，降低皮肤刺激性。本发明所述的盐化合物可应用于光动力学治疗、诊断和美容。

本专利申请是申请号为201610568868.0、申请日为2016年07月20日、发明名称为“5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物的制备和应用，属于药物制备技术领域。

背景技术

光动力学治疗法(PDT，又称光化学治疗法)是利用光激活光敏性生物分子或光敏剂，产生治疗作用的医学技术。被光激活的光敏性分子或光敏剂可产生活性氧，造成对致病细胞或组织的破坏，达到治疗的目的。光动力学疗法是日益重要的新兴疗法，用途广泛，包括用于治疗和诊断多种癌症和皮肤疾病，还能用于美容等。它的特点为局部性，安全性，高效性和多样性，光动力学疗法将在医疗领域占有不可或缺的重要地位。

在光动力学治疗中，5-氨基酮戊酸(5-ALA)和它的酯类衍生物，如甲酯和己酯，是应用最广泛的光敏剂或光敏剂前体。人体大部份细胞都能吸收5-氨基酮戊酸和它的酯类衍生物，并通过体内血红素生物合成途径将其转变为具有强光敏性的原卟啉IX(PpIX)。癌细胞，癌前病变细胞，及病变细胞组织积累PpIX的浓度比正常细胞高，在氧的存在下，光照或光活化使PpIX激发到高能量的激发态，产生单线态氧和氧自由基，造成对病灶细胞或组织的损伤，导致病变细胞组织的凋亡和坏死。

作为在光动力学疗法中应用最广泛的光敏药物，5-氨基酮戊酸，其甲酯和己酯己应用于临床诊断和治疗癌症，癌前病变和非肿瘤性疾病。例如5-氨基酮戊酸用于治疗日光性角化症和尖锐湿疣，其甲酯在临床上用于治疗日光性角化症和浅表性基底细胞癌等。5-氨基酮戊酸己酯用于膀胱癌手术辅助治疗以及对膀胱癌和宫颈癌检测诊断(Jichlinski等，J Urol，2003，170:226－229)。此外，5-氨基酮戊酸和其甲酯在治疗中度和重度痤疮的临床试验中，已取得了令人满意的疗效。5-氨基酮戊酸和其酯已在临床试验中用于肠镜和胃镜的检测诊断，与常规方法合用能显著提高检测诊断效果。临床和临床前研究还发现，5-氨基酮戊酸和其酯的光动力学疗法具有治疗多种皮肤病的活性，包括治疗细菌(Fotinos等，Antimicrob Agents Chemother，2008，52:1366-1373)和真菌感染(Calzavara-Pinton等，Photochem Photobiol，2012，88:512－522)，抗炎症(如光化性唇炎，硬皮病)，治疗与病毒和癌症相关的皮肤病。同时还发现，5-氨基酮戊酸类药物可用于美容(Jeffry等，ArchDermatol，2005，141:1247－1252)。

光动力学治疗的疗效取决于光敏剂和光源对病灶组织的渗透能力，而光敏剂渗透活性尤为关键。因此，改进5-氨基酮戊酸类药物对病灶组织的渗透性能进一步提高这类药物的临床疗效和应用范围(Donnelly等，Photochem Photobiol，2014，90:641-647)。